与乳腺癌新辅助化疗效果相关的病理、生物学因子

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化疗效果与乳腺癌某些相关病理、生物学因子关系的研究,对预测疗效、选择有效化疗药物、制订个体化治疗方案具有重要意义。有关这方面的文献报道不少,但多数研究样本的数量有限,研究的方法(如病例选择、化疗方案、检测指标和方法等)各异,得出的结果不尽相同。现就目前文献中与化疗效果关系较密切的因子概括介绍如下,可供参考。

ER

ER状况是乳腺癌是否选择内分泌治疗的依据,对预测患者的DFS及OS有重要意义。近年来,有关乳腺癌新辅助化疗效果与ER状况关系研究的报道不少,多数认为,ER阴性乳腺癌较ER阳性者对化疗敏感。欧洲可手术乳腺癌协作试验(ECTO试验)于2002年首次报道,乳腺癌AC序贯CMF新辅助化疗的反应与ER状况有关。单因素分析,在ER阴性的患者中,疗效达pCR的有45%,而ER阳性的pCR为10%(P=0.001)。同样,PR阴性和阳性的pCR分别是36%和13%(P=0.001)。多因素分析,进一步显示仅ER和淋巴结情况是影响pCR的因素。Ring等报道,435例可手术乳腺癌采用AC或CMF方案每3周1个周期新辅助化疗,全部病例术前完成6个周期化疗。全组pCR 12%,ER阴性和阳性病例的pCR分别是21.6%和8.1%(P<0.001)。

在分层分析中看到,ER阴性病例达pCR者的5年DFS和OS明显高于未达到pCR者(DFS分别为73%和37%,P=0.001;OS分别为90%和52%,P=0.005)。但在ER阳性病例中未见达pCR与非pCR对患者生存率的差异。事实上,ER阳性乳腺癌,尤其是ER强阳性,分子分型为腔面A型的预后好与其本身的生物学特性直接相关,而与新辅助化疗是否达到pCR关系不大。NSABP B-27试验的结果与此相似,ER阴性和阳性病例的pCR分别为16.7%和8.3%(P<0.001)。但值得注意的是,在GEPARTRIO和NSABP B-27试验均显示另一种情况,即在新辅助化疗中,加入多西他赛后,pCR明显增加,而pCR的增加与ER状态无关。换言之,多西他赛的疗效与ER状态无明显关系。这就意味着,ER阳性乳腺癌需要化疗者,选用含紫杉类药物是合理的。

组织学分级

肿瘤组织学分级高及细胞增殖指数高的乳腺癌,对化疗药物敏感。Ring等采用AC或CMF新辅助化疗6个周期后,癌组织学分级为I、Ⅱ和Ⅲ级患者的pCR分别是3.2%、2.4%和15.6%(P<0.001)。

Ki-67

乳腺癌的化疗效果与癌细胞的增殖情况明显相关,增殖快的化疗反应好,反之亦然。在乳腺癌新辅助化疗中,采用反映肿瘤增殖情况的Ki-67作为监测和预测化疗反应是非常实用的指标。以新辅助化疗主要研究终点pCR与Ki-67水平关系的研究,多数显示Ki-67增殖指数高是预测pCR高的指标。Fasching等进行了一项乳腺癌新辅助化疗Ki-67水平与化疗反应和患者预后关系的研究。552例可手术乳腺癌接受含蒽环类或联合紫杉类等方案的新辅助化疗,达pCR(pCR定义为ypT0ypN0)的有21.7%。单因素分析,以Ki-67>13%为肿瘤细胞高增殖,余为低增殖。高增殖组与低增殖组的pCR分别为29%(113/390例)和4.3%(7/162例),P<0.000 01。将Ki-67进入多因素分析,Ki-67仍显示为预测pCR的独立因素(P=0.01)。从乳腺癌的分子分型看,316例腔面A型的pCR最低,仅5.7%。但在腔面A型中,高Ki-67的pCR仍高于低Ki-67组,分别为8%和2.9%(P=0.03)。在激素受体和HER-2阳性(即腔面B型)病例中,无论加或不加抗HER-2的靶向治疗,Ki-67高、低组间的pCR差异同样十分显著(分别为44.3%和14.3%,P=0.03)。

文献中,通常将Ki-67阳性染色癌细胞14%作为在激素受体阳性、HER-2阴性的腔面A、B型鉴别的截点(cut-off)。Ki-67 14%还不足以表示肿瘤细胞增殖率的高低,也不是预测化疗反应最好的截点。Fasching等在乳腺癌新辅助化疗治疗分析中发现,不同分子分型乳腺癌对新辅助化疗反应的Ki-67截点不同。激素受体阳性乳腺癌的Ki-67截点为36%~40%,三阴性乳腺癌的截点为30%~40%,而HER-2阳性型乳腺癌为17%~20%。三阴性乳腺癌的Ki-67值普遍较高,这与三阴性乳腺癌新辅助化疗达到pCR较高有关。Ki-67作为预测治疗反应的生物学指标,在新辅助化疗病例的选择上具有一定的参考价值,如ER阳性和HER-2阴性乳腺癌,在低Ki-67的情况下,预示难以从化疗中获益或受益有限。在临床工作中,可以Ki-67阳性染色癌细胞20%作为判定其高、低的参考值。

HER-2

普遍认为HER-2阳性乳腺癌对含蒽环类方案的化疗较HER-2阴性敏感。Penault-Llorea等对115例乳腺癌含蒽环类新辅助化疗,治疗前、后活检,检测肿瘤组织学分级、ER、PR、HER-2、Ki-67和p53。结果HER-2阳性的pCR是HER-2阴性的4.54倍(P<0.005),认为HER-2过表达是预测蒽环类化疗效果的独立因素。Learn等对121例可手术乳腺癌采用AC或加多西他赛新辅助化疗,结果显示HER-2阳性患者单用AC组有效率高于HER-2阴性(75%对比51%,P=0.06),而在加入多西他赛后(AC-D组),两组的有效率相仿(78%对比81%,P=0.39)。作者认为这可能是由于多西他赛复苏了HER-2阴性乳腺癌对AC化疗反应。但也有HER-2情况与化疗反应无明显关系的报道。

Zhang等报道,MD Anderson癌症中心97例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌,采用FAC新辅助化疗4~6个周期。结果cCR 78%,影像学CR 64%,pCR 15%。在影像学评估中,HER-2阳性和阴性的OR分别为80%和57%(P>0.05),两者的差异无显著意义。

近年来,乳腺癌的拓扑异构酶α Ⅱ(TOP2A)基因变化(扩增或缺失)与含蒽环类化疗敏感性关系的研究也引起了人们的兴趣。O'Malley等采用MA 5随机试验的样本进一步研究发现,TOP2A基因变化(扩增或缺失)乳腺癌对含蒽环类化疗的敏感性与HER-2阳性乳腺癌相似,即对含蒽环类化疗反应较不含蒽环类的化疗好。故认为,对HER-2阳性或TOP2A基因扩增或缺失乳腺癌宜采用含蒽环类化疗。

乳腺癌的分子分型

乳腺癌的分子分型与化疗反应明显相关,如腔面A型对化疗反应差,此类患者的预后主要取决于其本身的生物学特性,与新辅助化疗的反应无明显关系。在新辅助化疗的临床研究中观察到,腔面A型患者达到pCR患者的预后与未达到pCR的无差异。
虽然总的来看,三阴性乳腺癌患者的预后差,但在新辅助化疗中,三阴性乳腺癌对化疗反应较好,如达到pCR患者的预后与非三阴性乳腺癌相似,而仍有癌残留者的预后比非三阴性乳腺癌差。Liedtke等报道MD Adenson癌症中心的一项乳腺癌新辅助化疗长期随访的资料,1 118例乳腺癌行新辅助化疗,其中三阴性乳腺癌255例,非三阴性乳腺癌863例。三阴性乳腺癌达到pCR的比例明显高于非三阴性乳腺癌(22%对比11%,P=0.034)。中位随访时间3年,达到pCR的三阴性乳腺癌患者的生存率与非三阴性乳腺癌相似(P=0.24),而未达到pCR患者的生存率明显低于非三阴性乳腺癌(P<0.000 1)。为提高三阴性乳腺癌化疗效果,最近正在进行在蒽环类和(或)紫杉类药物的基础上加抗代谢药物,或联合铂类及新型的微管稳定剂等临床研究。NSABP B-40研究试图回答在蒽环类联合紫杉类药物基础上再加抗代谢药物(卡培他滨或吉西他滨)是否能提高三阴性乳腺癌新辅助化疗的pCR。但结果显示,加与不加抗代谢药物之间的pCR无显著差异(TX→AC组23.3%,TG→AC组27.3%,多西他赛→AC组为26%,P>0.4),前者反而增加药物毒性反应。

由于三阴性乳腺癌与BRCA-1基因突变相关乳腺癌有许多共同的生物学特性。BRCA-1基因在双链DNA断裂修复中起重要作用,而铂类药物的作用机理是使DNA的双链断裂。据此推理,三阴性乳腺癌对铂类药物敏感。也有一些以铂类单药用于乳腺癌新辅助治疗。Byrski等相继报道小样本BRCA-1基因突变的三阴性乳腺癌用顺铂单药新辅助化疗,剂量75mg/m2,每21天为1个周期,共4个周期后pCR高达83%(10/12例)。该研究的病例数太少,BRCA-1突变对三阴性乳腺癌预测铂类药物化疗的价值尚需进一步深入研究。目前正在进行新辅助化疗联合某些分子靶向治疗的有抗血管内皮生长因子、mTOR抑制剂、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂等。

p53

综合目前的资料,p53表达情况对蒽环类化疗效果也具有一定的预测价值。Bottini报道143例可手术乳腺癌新辅助化疗,分为CMF联合化疗和表柔比星单药化疗两组,2~6个周期(平均3个周期)。检测的指标有p53、bcl-2、c-erbB-2、ER、PR、Pg-170。结果:表柔比星组,p53阳性表达和阴性表达的CR分别为9.4%和25.5%(P<0.02)。多因素分析,p53为预测蒽环类疗效的独立指标。Anelli等报道的结果与此相似。73例局部晚期乳腺癌采用PA(紫杉醇175mg/m2+多柔比星60mg/m2)新辅助化疗3个周期。化疗前切取活检p53和DNA测定。结果:cCR 83.5%,pCR 15.1%。在cCR 25例中,p53阳性者2例(P=0.004)。在pCR 11例中,p53阳性仅1例(P=0.099)。提示p53阴性乳腺癌,采用PA方案化疗获得有效率的概率高。

在Aas等进行的一项多柔比星单药新辅助化疗中观察肿瘤细胞增殖情况对预测疗效价值的结果显示,乳腺癌对多柔比星耐药与肿瘤内p53表达有关。94例局部晚期乳腺癌采用多柔比星14mg/m2每周1次新辅助化疗16周。治疗前切取活检。临床疗效为PR 38%,SD 52%,PD 10%。单因素分析,多柔比星耐药与肿瘤细胞增殖率高明显相关。进一步分析,这一相关性仅限于肿瘤为野生型p53表达的亚组。多因素分析,p53突变状态是预测多柔比星耐药的唯一因素。

化疗效果与细胞凋亡的关系

Davis等对30例乳腺癌新辅助化疗,治疗前及治疗后24、48小时分别行空芯针活检,动态检测细胞凋亡变化。化疗方案用AT(多柔比星+多西他赛)或紫杉醇,新辅助化疗结束后评估疗效。结果显示:化疗后肿瘤的病理学反应与化疗诱导肿瘤细胞凋亡程度直接相关;化疗反应好的,化疗后48小时细胞凋亡呈高水平。这一研究提示,提高化疗诱导细胞凋亡水平,可提高肿瘤对化疗的反应;也预示,深入探究根据化疗诱导细胞凋亡高峰来调整化疗间期,有可能进一步提高化疗效果。

乳腺癌组织学类型

浸润性小叶癌(ILC)对化疗的敏感性与浸润性导管癌(IDC)显著不同。有诸多关于新辅助化疗中两者对照研究的报道。总的来看,采用含蒽环类新辅助化疗中,ILC的pCR(约3%)明显低于IDC。来自MD Aderson癌症中心的一组较大样本的资料,在1 034例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌中,ILC占12%,IDC占88%。所有病例均接受含蒽环类新辅助化疗,另有32%患者加用紫杉醇。疗效评价pCR标准为原发肿瘤和腋窝淋巴结均无浸润性癌。结果ILC的pCR显著低于IDC(3%对比15%,P<0.001)。

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