局部晚期乳腺癌的治疗

目录

全身治疗作为综合治疗的首治方法(即术前全身治疗),是LABC的基本疗法。术前全身治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗及新辅助化疗联合靶向治疗。具体病例选择何种疗法,要综合考虑乳腺癌类型、生物学指标、乳腺癌的分子分型及患者的身体情况而定。一般而言,除年老、体弱或同时有重要脏器疾病和功能障碍不能耐受化疗毒性反应,或对化疗药物过敏者外,均适宜首先采用新辅助化疗。新辅助内分泌治疗或新辅助化疗联合靶向治疗均有严格的适应证。新辅助内分泌治疗,适用于激素依赖性乳腺癌,目前主要用于绝经后ER阳性者,尤其是ER和PR均为强阳性者是新辅助内分泌治疗最好的适应证。HER-2阳性乳腺癌,采用化疗联合曲妥珠单抗治疗;如HER-2阳性、ER阳性者,也可采用内分泌治疗联合曲妥珠单抗治疗。

新辅助化疗

新辅助化疗是LABC术前全身治疗常用、有效的治疗方法之一,相关内容详见后述的新辅助化疗。

目前,LABC患者的新辅助化疗几乎都含有蒽环类或联合紫杉类,两者联用的有效率为70%~80%,但仍有约20%的患者对目前的化疗药物并不敏感。临床工作中,对多数LABC易于处理,但对部分病例颇感棘手。现结合文献中的一些相关资料就这部分病例的治疗策略、方法作一概括介绍,供参考。

1.对蒽环类不敏感(耐药)LABC的处理

对蒽环类化疗不敏感的,更换用紫杉类(或同时加卡培他滨)是较为有效的方法。Heller等报道,88例LABC,FEC新辅助化疗6个周期,总有效率78%(cCR 27%,cPR 51%)。对FEC化疗反应差的再给多西他赛4个周期后,疗效为cCR 14%,cPR 48%,cSD 38%。全组pCR 11例,其中单用FEC化疗的有9例,加用多西他赛的有2例。结果显示,对LABC,采用含蒽环类(FEC)新辅助化疗有效、适用,而对FEC化疗不敏感的改用多西他赛也有相当部分患者有效,但约10%的病例对目前最为有效的联合化疗仍不敏感。

2.不可手术LABC的处理

不可手术的LABC,新辅助化疗后多能变为可手术切除,但仍有部分病例为不可手术者。对这部分病例的处理,可参考下述方法。

(1)围术期的综合治疗:Ardavanis等报道,48例不可手术LABC(包括炎性乳腺癌12例)采用围手术期化疗、手术、放疗综合疗法取得了比较满意的远期疗效。术前FEV化疗4个周期(氟尿嘧啶600mg/m2,第1天;表柔比星75mg/m2,第1天;长春瑞滨25mg/m2,第1天和第8天,均静脉给药,21天为1个周期)→手术(根治术或保乳术)→FEV化疗(同上)4个周期→局部-区域放疗→ER阳性者内分泌治疗。患者中位年龄52岁(34~75岁)。除3例外,新辅助化疗后均变为可手术,有31.3%的患者行保乳术。临床总有效率77.7%(cCR 22.2%),pCR(原发肿瘤+腋窝淋巴结)20%,病理总有效率73.3%(根据NSABP 2002年制定的新辅助化疗后病理评价标准)。中位随访72个月,3年、5年DFS分别为62.5%和16.7%;3年、5年OS分别为83%和58.3%。对不可手术的LABC,上述围手术期的综合治疗较为实用。

(2)新辅助化疗后仍为不可手术病例的处理:通常应用放疗使肿瘤变为可手术切除。一般不主张同时应用放、化疗,但也有放疗联合二线化疗的报道。Gaui等对含蒽环类作为一线新辅助化疗不敏感的不可手术LABC 28例,采用放疗同时用卡培他滨850mg/m2每天2次,第1~14天,每3周为1个周期的二线治疗。结果有82%(23/28)的病例经二线新辅助治疗后变为可手术切除,5例疾病进展。

(3)动脉化疗:动脉化疗,是将导管置入乳房肿瘤供血动脉内(可经内乳动脉、锁骨下动脉或胸廓外动脉)注入化疗药。因药直接注入病变局部区域,短时间内达到高浓度,增强了化疗药对局部肿瘤的杀伤力,在较短时间内出现疗效。Fiorentini等报道用动脉化疗作为LABC一线治疗,表柔比星30mg/m2+米托蒽醌10mg/m2,在短时间内注入,每3周1次。36例肿瘤>13cm或皮肤溃疡形成,或癌浸润整个乳房。动脉化疗后4周可见到明显反应,肿瘤缩小75%以上。动脉化疗具有局部肿瘤对化疗反应见效快、化疗药物的全身不良反应轻的优点,但对患者有一定创伤,而且设备、技术要求高。动脉化疗可选择用于某些难治的不可手术LABC或不能耐受全身化疗而ER阴性的老年LABC。

Pacetti等报道10例年龄>75岁的LABC,采用动脉化疗,目的是观察治疗方法的可行性、药物的毒性反应及治疗的有效率。经股动脉将导管置入内乳动脉,化疗药物为氟尿嘧啶750mg/m2+表柔比星30mg/m2+丝裂霉素7mg/m2,1次注入,每例平均2次。治疗中,患者的顺应性好,无明显全身毒性反应(包括骨髓抑制、心脏毒性和脱发等),不影响患者的正常生活。治疗的有效率达80%,中位生存期33.5个月,无局部复发。提示对高龄ER阴性LABC患者,低剂量动脉化疗可起到有效的姑息治疗效果。

国内王启堂等报道357例LABC患者术前采用一次性经腹壁上动脉置管高选择性区域联合化疗。药物包括环磷酰胺500mg/m2,表柔比星80mg/m2,氟尿嘧啶500mg/m2,顺铂80mg/m2和丝裂霉素12mg/m2。手术后给予CEF联合化疗6个周期。动脉灌注化疗有效率为89.08%。动脉灌注化疗的不良反应:69.7%患者化疗后2~3天出现灌注区域皮肤水肿或皮肤水泡,严重者皮肤破溃、坏死,2周后破溃区结痂愈合。80%患者有灌注区疼痛感。胃肠道反应、骨髓抑制及心脏等毒性反应较轻。中位随访时间8年,DFS 74.8%,OS 82.1%,局部复发率5.04%。

3.激素依赖性LABC剂量密集化疗问题

乳腺癌对化疗反应与激素受体状况有关。ER阴性高危乳腺癌,尤其年龄<50岁的患者,用含蒽环类药的剂量密集化疗较常规化疗(每3周1次)能提高临床疗效。但对ER阳性乳腺癌,采用剂量密集化疗能否给患者带来益处有以下相关报道。Massidda等报道,72例LABC(77%为T4abc,23%为T4d,88%淋巴结阳性),患者中位年龄51岁。新辅助化疗分为两组,两组用同一方案,但给药的间隔时间和周期不同。方案为PEV(顺铂50mg/m2,表柔比星100mg/m2,长春瑞滨25mg/m2)。用法:常规化疗组,每3周为1个周期,共4个周期;剂量密集化疗组,每2周为1个周期,共6个周期。全程均为3个月。所有患者术后辅助CMF化疗和放疗,ER阳性者辅助他莫昔芬内分泌治疗。中位随访76个月。结果:ER阳性患者,常规化疗与剂量密集化疗的DFS和OS无差异。提示对ER阳性的LABC患者,拟采用含蒽环类剂量密集化疗并不能带来益处。此类患者可否采用化疗结合内分泌治疗,尚缺乏这方面的文献资料,且多数学者并不主张两者同时联用。但新近确有对ER阳性乳腺癌在新辅助化疗中同时联用内分泌治疗的报道,并显示其有效率好于单纯化疗组。ER阳性乳腺癌新辅助化疗结合内分泌治疗的科学性、可行性有待探讨。

4.LABC新辅助化疗获pCR的后续治疗

新辅助化疗后,病理评价疗效为pCR的患者术后是否需要放疗,是一个颇有争议的问题。一项研究显示,LABC新辅助化疗达pCR,乳房切除后辅以放疗可明显改善患者的远期疗效。McGuire等报道,一组新辅助化疗后为pCR的220例,其中有106例为非炎性乳腺癌行乳房切除术。106例中临床诊断为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ A、Ⅲ B和Ⅲ C期的分别占2%、31%、30%、25%和11%。这些患者中有92%采用含蒽环类化疗,有38%同时接受紫杉类化疗;有72例术后辅助放疗,34例未行放疗。全组患者中位生存时间62个月。Ⅰ、Ⅱ期患者的放疗与否对10年局部-区域复发(LRR)无影响,但Ⅲ期患者接受放疗的10年LRR显著低于未行放疗者(7.3%对比33.3%,P=0.04),患者的OS也提高。故对于LABC患者,新辅助化疗反应好,即使疗效为pCR,辅助放疗仍属必要。

新辅助化疗联合靶向治疗

针对肿瘤特异的生物学靶点,如HER-2阳性乳腺癌,在新辅助化疗中加用曲妥珠单抗可显著提高肿瘤的反应率,联合含蒽环类、紫杉类或长春瑞滨等化疗的pCR为18%~65%。Cristofanilli等报道拉帕替尼+紫杉醇治疗炎性乳腺癌新辅助全身治疗的研究(EGF102580)。拉帕替尼单药(用药时间2周)临床有效率30%,拉帕替尼+紫杉醇总有效率77%,pCR(原发灶和腋窝淋巴结均无浸润性癌残留)17%。

HER-2阳性的LABC,如以pCR作为新辅助全身治疗疗效评价的主要终点,加入靶向治疗后的效果可谓当前新辅助治疗之最。靶向治疗的病例应严格选择,HER-2检测以FISH法为准。在实验室检测质量控制良好的情况下免疫组化3+者可信,否则最好以FISH法核实。联合蒽环类、紫杉类化疗时,仔细评估患者对治疗的耐受性,尤其是心脏的毒性反应。治疗时加强对相应不良反应的监测非常重要。

目前尚缺乏联合靶向治疗远期效果的资料。

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