乳腺癌新辅助化疗的目的、意义及存在的问题

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新辅助化疗治疗局部晚期乳腺癌和IBC的目的是使不可手术者变为可手术切除,再通过合理地综合应用其他疗法,提高肿瘤局部控制、改善患者预后,故成为局部晚期乳腺癌和IBC的规范疗法。

改善乳腺癌患者手术术式的选择

综合文献资料,经4个周期新辅助化疗后,有50%~70%的乳腺癌缩小50%以上。许多随机试验结果均显示,与术后辅助化疗相比,新辅助化疗后的乳房切除率减少,保乳率增加。Bonadonna等报道,在乳腺癌肿块>5cm的患者中,新辅助化疗后有73%的病例采用了保乳手术治疗。对诊断时肿块较大不适合保乳但患者希望保乳者,有效的新辅助化疗成为实施保乳手术必不可少的初治手段。

即时获得对新辅助化疗反应信息

长期以来,乳腺癌辅助化疗指南主要依据临床、病理学指标,如肿瘤大小、淋巴结状况、组织学类型、组织分级等情况而定,这些均是来自大量临床试验、历经长期随访总结的精华,具有较高的科学性和可信性。但是,仅靠临床TNM分期和肿瘤的病理形态学不足以反映具体肿瘤的生物学特性,致使治疗难以达到个体化。就目前辅助化疗的效果看,淋巴结阳性乳腺癌辅助化疗后无复发绝对受益率为25%~30%;有相当多患者尽管接受了化疗,仍未免于复发;而一些无须化疗的患者则经历了不必要的化疗不良反应。治疗前不能预测具体病例对所给化疗药物、方案是否有效,能否从化疗中获益,反映了当前实施的辅助化疗有一定的盲目性。

新辅助化疗突出的优点:通过新辅助化疗前、后肿瘤的变化(包括临床触诊、影像学检查和病理学疗效评价),可获得肿瘤对化疗的反应。尤其是在化疗早期(化疗1~2个周期后)及时评估(触诊、影像学)化疗反应,可避免那些对化疗无反应的患者长期接受无效而有毒的化疗,及时更换有效的药物或采用其他疗法。通过新辅助化疗这一平台,在较短时间内(2~3个月)还可对新药、新疗法、不同方案、不同用法的疗效和不良反应及安全性进行对照分析,观察出不同药物、剂量、用法、药物组合、给药顺序、化疗周期数及周期间隔时间等与疗效的关系。而辅助治疗随机试验的结果则要经过数年甚至更长时间(10年左右)获得。

Green等在一项Ⅲ期临床试验中,将紫杉醇分为每周1次的低剂量组与每3周1个周期的标准治疗组进行对照研究。前者剂量为淋巴结阴性者80mg/m2,淋巴结阳性者150mg/m2,共12周。标准治疗组剂量为225mg/m2,每3周1个周期,共4个周期。两组均再序贯FAC化疗4个周期。结果:每周1次组,原发肿瘤+腋窝淋巴结的pCR,无论是淋巴结阳性还是阴性(pCR分别为28.8%和29.4%)均高于标准治疗组(淋巴结阳性和阴性的pCR分别为13.7%和13.4%),P<0.01。也就是说,紫杉醇每周1次、低剂量密集化疗优于常规用法。这一事实已被后来的辅助治疗及晚期病例解救治疗的随机试验结果所证实。在多西他赛单药新辅助化疗试验中,每周1次、低剂量(40mg/m2)可获得与标准疗法(100mg/m2,每3周1次)同样疗效(临床有效率和pCR),而血液的不良反应轻,周身情况较差的患者容易耐受。尽管新辅助化疗的初期结果还需经较长时间随访验证,但无可置疑的是,新辅助化疗为诸多临床和基础研究提供了捷径。

新辅助化疗是难得的可靠体内药敏试验。其结果对实施个体化治疗(tailored therapy,即量体裁衣治疗)具有指导意义。从德国乳腺组以药敏试验为目的的GEPARTRIO研究中看到新辅助化疗能提供多种信息。该研究共有2 106例肿瘤≥2cm可手术乳腺癌或局部晚期乳腺癌(T4或N3,M0)。先接受TAC新辅助化疗(多西他赛75mg/m2,多柔比星50mg/m2,环磷酰胺500mg/m2)2个周期后,有效(临床疗效为CR和PR)者(HCS组)继续用TAC方案化疗,再分4个周期组和6个周期组。其余患者(LCS组)随机分为两个组,继用TAC 4个周期组(共6个周期)或改用非交叉耐药的NX(长春瑞滨25mg/m2,第1天和第8天+卡培他滨2 000mg/m2,第1~14天)4个周期组(TAC/NX组)。HCS组和LCS组的cCR分别为46.6%和14.l%,pCR分别为25.2%和5.6%(P<0.000 1)。HCS组中,TAC 6个周期组与TAC 8个周期组的pCR无显著差异(21%和23.5%)。但经中位随访62个月显示,TAC 8个周期组的DFS好于TAC 6个周期组(P=0.027)。LCS组中两亚组的pCR情况亦然(TAC 6个周期组和TAC/NX组分别为5.3%和6.0%),但TAC/NX组药物的不良反应较TAC 6个周期组少。进一步分析肿瘤内激素受体与pCR的关系发现,ER阳性和(或)PR阳性病例中,HCS组接受8个周期TAC化疗的pCR高于6个周期组(pCR分别为18.3%和11.7%,P=0.03);LCS组中TAC 6个周期组的pCR高于TAC/NX组(分别是9.5%和2.5%,P= 0.01)。经中位随访62个月的结果显示,根据新辅助化疗早期反应指导的治疗组患者的DFS明显好于常规治疗组(P<0.001)。该试验提供了下述信息:①TAC新辅助化疗的早期反应(2个周期)能即时得出药敏结果,有预测疗效的价值;②早期化疗反应好者,预示疗效达pCR的概率高;③早期化疗反应差者,更换用非交叉耐药的NX,未能提高疗效,但药物的不良反应轻;④对激素受体阳性者,TAC方案的pCR高于TAC/NX;⑤对TAC方案有效时,增加TAC化疗周期有可能进一步提高pCR及改善患者的预后;⑥按早期化疗反应指导其后的化疗,有望改善患者长期生存率。

NSABP B-27是测定乳腺癌在4个周期AC方案后,再序贯多西他赛4个周期新辅助化疗的反应,以及对患者DFS、OS影响的随机试验。从分析发现,4个周期AC方案化疗后序贯4个周期多西他赛组中,AC化疗后临床疗效为PR的序贯多西他赛后患者的RFS明显提高;而临床疗效已达CR和无缓解的患者未能从序贯多西他赛化疗后受益。提示先用AC化疗,临床疗效达CR时无须再序贯多西他赛,而临床有效但肿瘤尚未消失时是序贯多西他赛化疗的最好适应证。是否可用上述分析结果来指导临床,尚需更多的资料证实。但至少对未来个体化治疗的安排和临床试验的设计引发更多的思考。

新辅助化疗作为药敏试验,至少可用以指导临床,即对所给的药物、方案敏感者继续用;不敏感者,及时更换其他药(方案);对多种化疗药物均不敏感(抗药)的,就应改用其他疗法,避免长期盲目应用无效而有毒性的化疗。从这一点讲,新辅助化疗显然要优于术后辅助化疗。

通过新辅助化疗前、中、后对有关基因和分子的检测,可获得疗效与相关生物学指标关系的信息。随着基因芯片技术的成熟,可根据测得肿瘤的生物学特征,筛选出有效(高效)的药物、方案以及用法和预测疗效指标,新辅助化疗为实施个体化治疗提供了有效途径。

改善患者的远期疗效

新辅助化疗最大的目标是通过根除乳腺癌亚临床的微小转移达到提高患者长期生存的效果。尽管从目前的资料尚未看出新辅助化疗患者OS优于术后辅助化疗,但NSABP B-18试验随访9年的结果显示,年龄小的(<50岁)术前化疗患者的生存率较术后辅助化疗有好的趋向,这种趋向一直持续到随访16年。分析可能与年龄较小、ER阴性乳腺癌病例较多有关,因为ER阴性乳腺癌对化疗敏感。所有的随机试验资料均显示,对新辅助化疗反应好(疗效为CR及PR),尤其是pCR患者的OS和DFS明显高于未达到pCR的。从NSABP B-18试验随访9年的结果,两组患者OS无差异,但术前化疗组疗效达pCR患者的OS和DFS均明显高于未达到pCR者(OS分别为85%和73%,DFS分别为75%和58%)。从其他资料同样看出,对新辅助化疗反应好,尤其是原发肿瘤和腋窝淋巴结均为pCR的患者OS和DFS均有提高,说明全身治疗能使局部-区域肿瘤细胞消失,确有远处微小转移得以根除的可能。于是,提高新辅助化疗效果(尤其是提高原发肿瘤和腋窝淋巴结的pCR),有望改善患者的远期疗效。

在样本较小但具有代表性的Aberdeen试验中,对含蒽环类方案(CVAP)新辅助化疗早期反应好的再序贯多西他赛后,可明显提高临床有效率(94%对比66%)和pCR(34%对比18%),5年OS也提高(97%对比78%)。在规模较大的NSABP B-27试验中,采用与上述试验类似的给药策略,即AC方案4个周期后再序贯多西他赛4个周期组的pCR是单用AC组的2倍(分别是26.1%和13.7%);中位随访77.9个月,患者的RFS显著提高,而OS无明显改善。从多数资料看,尽管目前新辅助化疗的成绩还不足以改善乳腺癌患者总体远期生存率,但达到pCR患者的生存率确有明显提高的事实,以及新辅助化疗本身所具有的许多潜在优点,始终鼓舞人们在这一领域里不断深入探索。

目前,在乳腺癌的分子分型中,三阴性乳腺癌不像HER-2过表达型和腔面型乳腺癌那样存在靶点治疗,三阴性乳腺癌有效的全身治疗是化疗,缺少生物学靶向治疗。虽然已有化疗联合某些靶向药物治疗获益的苗头,但尚不成熟。

新辅助化疗存在的问题

1.新辅助化疗的缺点和不足

失去乳腺癌原始的临床、病理分期是最大的不足。治疗前常难获得完整的乳腺癌临床、病理分期资料;治疗后,多数乳腺癌已发生明显的病理改变(尤其是肿瘤完全消失者),阳性腋窝淋巴结可能发生数量减少、性质改变(由阳性转阴性)。诚然这一损失可由评估肿瘤对治疗反应获得预后信息而得以补偿,但也给以后手术术式的选择及放疗等带来了某些不确定因素,有时难以确立恰当的局部治疗方案。而新辅助化疗更需要多学科(影像学、病理学、放疗科、内科、外科)的密切协作,在治疗前就应当拟订系统的治疗和对治疗反应的监测计划。因此,要重点做好治疗前的TNM分期和穿刺获得确切的病理学诊断和必要的免疫组化指标。

2.新辅助化疗是否有导致肿瘤进展而延误治疗之弊

从综合文献资料和笔者长期临床工作的体会,此类情况的概率很小。因为从总体讲,乳腺癌对化疗的反应好,蒽环类联合紫杉类化疗的有效率在70%以上,其余多为疾病稳定(按实体瘤化疗疗效评价标准),而在化疗期间疾病进展的很少(<3%)。在新辅助化疗前,综合活检获得确切的病理学诊断和必要的免疫组化指标,结合乳腺癌的分子分类选择治疗方法,可有效地提高新辅助化疗的有效率。化疗早期(2个周期后)评估疗效,对化疗无反应,乃至疾病有进展趋向的病例,及时更换化疗方案或采用其他有效治疗方法,可避免因化疗无效而延误治疗。

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