乳腺癌新辅助化疗后保乳治疗

1.新辅助化疗后保乳治疗局部复发的高危因素

新辅助化疗后保乳手术是否会增加日后乳房内肿瘤复发(IBTR)是普遍关注的问题。Rouzier等报道,新辅助化疗后保乳治疗5年、10年IBTR率分别为16%和21.5%;NSABP B-18的资料也显示经术前化疗、肿瘤降级后行保乳术,5年IBTR率高于初诊时适合保乳者(分别为14.5%和6.9%)。如此高的IBTR确让人们对新辅助化疗后保乳手术的安全性产生疑虑。但在同一时期的文献报道中,如意大利米兰报道新辅助化疗后行保乳术的5年IBTR率仅为6.8%。相差如此之大,原因何在?仔细分析Rouzier等文献后,不难看出是下述的综合因素导致IBTR如此之高:①新辅助化疗方案中的抗肿瘤药物作用不够强(50%的病例用CMF方案;CE组的表柔比星剂量仅为25mg/m2,第1、8天,每28天1个周期),疗效不够高;②评价疗效仅依据触诊结果计算,易高估,可靠性差;③保乳的适应证过宽,其中有化疗反应差(肿瘤缩小≤50%)乃至无反应的病例也采用保乳手术,使这类患者IBTR率高达43%;④手术切缘阳性率和切缘邻近肿瘤(≤2mm)的比率较高(分别为10.9%和17.5%),尽管术后给予全乳或加瘤床放疗,但5年IBTR率仍为20%。这项具有代表性的资料,反映了在新辅助化疗初期阶段所用的化疗药物抗肿瘤效力不足,对疗效评价的方法粗略、不够准确,有关新辅助化疗后保乳治疗技术也不够成熟。随着新辅助化疗方法的不断完善,保乳手术的技术日臻成熟,只要认真、严格掌握保乳适应证,新辅助化疗后保乳不会增加局部复发。

2004年,Chen等报道了MD Aderson癌症中心乳腺癌新辅助化疗后保乳的经验,分析了IBTR和局部-区域复发(LRR)与临床、病理学相关因素。所有病例采用的新辅助化疗药物作用强(含蒽环类或联合紫杉类);疗效评价同时采用触诊测量和影像学(X线和超声)检查,评价的结果比较可靠、准确;保乳手术的切缘处理严谨(在病理报告切缘阳性或切缘情况不明时,常规再切直至阴性,否则改行乳房切除);采用系统的术后辅助治疗(包括放疗、辅助化疗及辅助内分泌治疗)。中位随访5年,无IBTR和无LRR为95%和91%,疗效满意。总结出新辅助化疗后保乳与IBTR和LRR明显相关的4个临床、病理因素:①N2或N3;②化疗后病理残留肿瘤>2cm;③残留病变呈多灶型;④瘤周脉管受侵。在其后的研究中,进一步将4个指标量化演变为预后指数。具体计分方法:每一指标计分为0(较好)或1(差)。4个指标中计为0分的分别是初始临床淋巴结情况为N0~1、手术后标本原发肿瘤浸润性癌≤2cm、肿瘤的病理形态为孤立病灶、肿瘤标本无脉管浸润;而N2~3、原发肿瘤>2cm、残留癌为多灶和有脉管浸润者均计为1分。将4项得分之和称为MD Adenson预后指数(MD Anderson prognostic index,MDAPI)。此指数分为0、1、2、3和4。MDAPI为0分组患者的5年无IBTR和无LRR分别为99%和97%,MDAPI为1分组患者的无IBTR和无LRR分别为94%和91%,0分与1分两组的无IBTR和无LRR率相近。而MDAPI计分为2组患者的无IBTR和无LRR分别为88%和83%,计分为3组患者的无IBTR和无LRR分别为82%和58%。将MADPI整合为3组,即计分为0或1的为低危组,计分为2的为中危组,计分为3或4的为高危组。3组患者的5年无IBTR生存率差异显著,分别为97%、88%和82%(P=0.000 1);在低、中危组间差异显著(P=0.05),而中、高危组间无显著差异(P=0.11)。5年无LRR生存率3组间差异显著,分别为94%、83%和58%(P<0.000 1);低、中危组间和中、高危组间的差异同样显著(P=0.001,P=0.009)。低、中、高危3组相对IBTR的HR分别为0.7、2.0和7.0,3组相对LRR的HR分别为0.7、2.2和8.2。显然,新辅助化疗后MDAPI为低危组者,选用保乳治疗的局部复发风险低。

MDAPI的目的是为接受新辅助化疗后行保乳治疗患者,根据发生IBTR和LRR的风险建立具有统计学差异的不同亚组,为临床医师选择治疗和预后判断提供非常实用的指标,为患者在治疗上的选择也提供了有根据的信息。

要提及的是,建立MDAPI的病例是在完成新辅助化疗之后,接受了规范的保乳手术和必要的辅助治疗,包括术中切缘阴性、术后全乳房及瘤床放疗和术后辅助其他全身治疗(内分泌治疗等)。所以,MDAPI仅适应于非IBC新辅助化疗进行规范保乳手术综合治疗的患者。

MDAPI不仅适用于新辅助化疗后保乳治疗病例,同样适用于某些行乳房切除根治术的患者。如N2、N3为保乳手术LRR高危因素,同样也是乳房切除根治术患者的LRR高危因素。MDAPI中影响肿瘤局部、区域复发的因素,也是远处转移相关因素。对MDAPI高危患者,在选择局部治疗方法的同时要考虑到远处转移的风险。此类高危患者的局部、区域和全身肿瘤的控制最终将有赖于有效的全身治疗(包括新型有效的生物学治疗)。

MD Anderson癌症中心的经验,为新辅助化疗后是否适合保乳及如何防止、减少局部复发提供了很有参考价值的依据。当然,除此之外,要真正做好新辅助化疗后保乳治疗还应当具备有关新辅助化疗及保乳综合治疗的其他相关知识与技能。

2.非新辅助化疗早期乳腺癌保乳手术局部复发的高危因素

在乳腺癌组织学类型中,浸润性小叶癌常有多灶;组织学分级高(Ⅲ级)者,肿瘤分化程度差,恶性程度高;三阴性型、HER-2过表达型和腔面B型的生物学特性均较腔面A型差,这些也是局部复发相对高危因素。从意大利米兰随访20年的结果和meta分析NSABP随机试验的资料显示,年轻患者(年龄<45岁或<49岁)保乳术后局部复发率高。其原因是年龄本身还是年轻患者肿瘤的生物学特性恶性程度高所致还有待探讨。临床实践中应更注重后者,而不应把年龄作为治疗选择的独立因素。

3.对新辅助化疗后拟行保乳治疗前要做好下述三件事

(1)选好适应证:一般讲,TNM分期中Ⅱ期乳腺癌适宜采用新辅助化疗后保乳,其中初治时肿瘤大小介于适合与不适合保乳交界的是最好的适应证。因此类患者如化疗有效,肿瘤缩小后保乳,行部分乳房切除可不必切除过多组织,同时可确保切缘距肿瘤有足够的距离而获得切缘阴性,也易于保持术后良好的乳房外形。

(2)排除保乳手术的禁忌证:治疗前钼靶X线显示有广泛或散在的微钙化或存在多病灶,即使新辅助化疗后临床疗效为CR也不适宜保乳手术。

(3)警惕前述的保乳治疗相关的高危因素。

4.努力提高新辅助化疗效果

提高新辅助化疗疗效是防止、减少保乳后局部复发的关键。NSABP B-27试验,术前化疗AC方案组、AC后序贯多西他赛组(AC-T)及术前AC+术后多西他赛辅助化疗3组中,术前化疗AC组和AC-T组的有效率分别为85.5%和90.7%(P<0.001),两组pCR分别为13.7%和26.1%(P<0.001)。保乳手术后,中位随访77.9个月,术前化疗AC-T组局部复发率(4.7%)显著低于术前AC化疗组(8.5%)和术前AC+术后多西他赛辅助化疗组(5.5%),P=0.003 4。此结果显然与AC-T组化疗有效率高,尤其是pCR高直接相关。

5.新辅助化疗后保乳手术的适应证

应限于临床疗效达到CR或PR的病例。疗效的评价要合用影像学评价。新辅助化疗后,在肿瘤缩小、分期降级的情况下,保乳的条件和适应证原则上应与早期乳腺癌保乳相同。提高新辅助化疗效果,严格掌握保乳适应证,遵照保乳手术规范的综合治疗,新辅助化疗后保乳不会增加IBTR。

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