乳腺癌新辅助化疗的药物、方案和用法

目录

化疗药物

乳腺癌辅助化疗所用的药物、方案均适应于新辅助化疗。随着新药开发和利用,抗肿瘤作用增强,化疗效果逐渐提高。Bonadonna在20世纪70年代用CMF方案3~4个周期新辅助化疗后pCR为3%。80年代,含蒽环类联合化疗广泛用于乳腺癌辅助化疗与新辅助化疗,4个周期新辅助化疗后,临床有效率可达60%~80%,pCR为10%~15%。目前所用的新辅助化疗方案中几乎均含有蒽环类。90年代,紫杉类药物问世,无论从单药或联合应用,均显示有更强的抗癌功效,尤其是联合蒽环类新辅助化疗的疗效突出,pCR达15%~20%。在长春碱类中,抗细胞有丝分裂特异性较强、直接作用于微管蛋白/微管动态平衡的长春瑞滨,用于乳腺癌的新辅助化疗也有较好疗效,与蒽环类联合化疗6个周期的pCR可达14%。

化疗方案及用法

1.以蒽环类为主的联合化疗

蒽环类常用的药物有多柔比星和表柔比星。在相同的剂量时,两者的疗效相同,但后者对心脏的不良反应较轻。辅助化疗试验显示,提高表柔比星剂量(从常规50mg/m2提高到100mg/m2)可明显改善患者5~10年生存率,而且不增加心脏的不良反应。这也为新辅助化疗中采用较大剂量表柔比星(从常规50~60mg/m2增加到100mg/m2)以提高新辅助化疗效果提供了可靠依据。实际应用时,如不适宜应用较大剂量时,可适当下调表柔比星剂量,下调幅度不应低于预计剂量的85%,否则会直接影响疗效。

含蒽环类联合化疗常用的方案有FAC(500/50/500mg/m2,每3周为1个周期)、FEC(500/100/500mg/m2,每3周为1个周期)。在国内,多用后者。

2.蒽环类与紫杉类联合化疗

两药联合应用为乳腺癌辅助化疗的骨架。鉴于两者并用有增加不良反应(如心脏毒性等)之弊,近年来在给药策略上进行了诸多对照研究的临床试验,如同时联合与序贯给药、剂量密集化疗与常规化疗等对照研究。目前已有一些研究结果的报道可供临床参考,如紫杉类与蒽环类同时联合应用的ECTO试验,两药序贯应用的NSABP B-27和Aberdeen试验,以及剂量密集化疗与序贯化疗对照研究的GEPARDUO试验。

ECTO试验是以紫杉类用于早期乳腺癌新辅助化疗与术后辅助化疗对照研究。1 350例随机分为3组。A组:手术→术后多柔比星化疗4个周期,序贯CMF化疗4个周期。B组:手术→术后多柔比星+紫杉醇4个周期。C组:术前化疗多柔比星+紫杉醇4个周期,序贯CMF方案4个周期后手术。所有ER阳性和(或)PR阳性患者用他莫昔芬5年。C组新辅助化疗总有效率81%,临床CR 52%,pCR 22%。术前化疗组和术后化疗组保乳手术率分别为68%和34%。C组患者术前化疗共8个周期,但国内临床医师会感到术前化疗的时间太长,也很少有采用DP×4→CMF×4方案作为新辅助化疗的。该试验表明,蒽环类联合紫杉醇可提高新辅助化疗的有效率、pCR和保乳手术率。

NSABP B-27试验,入组2 411例为T1c~3N0~1M0乳腺癌。分3组新辅助化疗:AC方案组4个周期;AC方案4个周期后序贯多西他赛4个周期组;AC方案4个周期,术后多西他赛4个周期组。初步的结果:AC序贯多西他赛组与AC组新辅助化疗临床总有效率分别为90.7%和85.8%(P< 0.001),临床CR分别为63.6%和40.1%(P< 0.001),pCR分别为26.1%和13.7%(P<0.001)。结果显示,AC序贯多西他赛新辅助化疗可显著提高临床的有效率和pCR。

Aberdeen临床试验,选择局部晚期乳腺癌或原发肿瘤>4cm的167例原发性乳腺癌为研究对象。先给4个周期CVAP方案联合化疗。达到CR或PR者再随机进入CVAP或多西他赛组,各用4个周期。其他病例给予4个周期多西他赛。结果:多西他赛组的临床有效率94%(对照组66%),pCR 34%(对照组18%);患者3年OS,多西他赛组97%,对照组84%;3年DFS,多西他赛组90%,对照组77%。提示在CVAP化疗有效的基础上再加多西他赛,可显著提高肿瘤对化疗的反应(尤其是pCR),有望改善患者的DFS和OS。

GEPARDUO试验是紫杉类联合蒽环类两种不同给药方法的对照研究。有913例可手术乳腺癌随机进入密集化疗(ADOC)组或序贯化疗(AC-DOC)组。ADOC组:多柔比星50mg/m2+多西他赛75mg/m2,每14天1个周期,共4个周期。AC-DOC组:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2,每3周1个周期,4个周期后序贯多西他赛100mg/m2,每3周1个周期,共4个周期。结果显示:乳腺癌对蒽环类序贯多西他赛的反应好于两者同时联合的密集化疗,pCR分别为14.3%和7%,P=0.001 1(该研究的pCR定义为:原发肿瘤和腋窝淋巴结无浸润性癌和非浸润性癌)。本研究采用AC 4个周期序贯多西他赛4个周期,这是国外常用的蒽环类联合紫杉类化疗方案。其疗效与TAC 6个周期化疗相似,但具有化疗的不良反应较轻、耐受性好的优点,唯化疗的时间较长。笔者考虑到化疗的疗效与药物的不良反应,习惯选用表柔比星而不用多柔比星。与紫杉类联合化疗常用方案为TEC 6个周期或多西他赛4个周期后序贯EC 4个周期。

3.剂量密集化疗

在化疗药物的剂量与疗效关系的研究中,发现两者并不呈线性关系。换言之,大剂量的化疗并非总能产生很好的杀伤肿瘤细胞的效果,反而会增加药物的不良反应。但是按常规周期化疗,肿瘤细胞会有更多的时间从每次化疗的间隔期间恢复、生长而产生耐药。如果采用有效的低剂量药而缩短给药时间,即剂量密集化疗,可能杀伤、清除更多敏感的肿瘤细胞并克服细胞的耐药。Link等报道的剂量密集化疗与上述GEPARDUO试验的剂量密集化疗方法不同。200例组织学分级为高(Ⅲ级)、中(Ⅱ级)级的可手术乳腺癌采用A(E)C后序贯多西他赛剂量密集化疗(每2周1个周期),同时以生长因子支持。结果:达pCR的有57例(29%)。这57例平均年龄45岁,组织学高、中分级分别占81%和19%;有51例为临床腋窝淋巴结阳性(49%经穿刺活检病理证实),有27例(47%)为三阴性病例。中位随访32个月,有98%(55/57)的患者无病生存。

就目前对三阴性乳腺癌生物学特性的了解,化疗是此类患者唯一可用的全身疗法。该研究提示,三阴性乳腺癌对蒽环类序贯紫杉类的剂量密集化疗反应比较敏感。能否改善患者的DFS和OS,尚无足够的证据。

辽宁省肿瘤医院乳腺科于1986年12月至1990年12月将503例可手术的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌分为两组,即术前化疗与术后辅助化疗组进行前瞻性对照研究。术前化疗组采用CMF方案的短程剂量密集化疗,用法环磷酰胺500mg/m2,甲氨蝶呤40mg/m2,氟尿嘧啶500mg/m2,静脉注射,每周1次,连用4周。术前化疗后休息2周行手术。两组患者手术后2周内开始化疗,均用CMF方案,第1、8天,剂量同前,每28天1个周期。全程化疗定为6个周期。结果:术前化疗组总有效率为68.9%,无病变进展者。随访5年,术前化疗组Ⅲ期患者的OS和DFS分别为59.2%和54.9%,均高于术后辅助化疗组(28.3%和20.8%,P<0.05);10年后,术前化疗组Ⅱ、Ⅲ患者OS和DFS均高于术后辅助化疗组(P<0.05)。此结果可能与前述的剂量密集化疗可杀伤更多敏感的肿瘤细胞并克服细胞的耐药有关。

患者因身体情况或药物的不良反应,不适宜3周1次化疗者,改为低剂量、每周1次,同样有效。Estevez等对56例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者用多西他赛单药每周1次,剂量40mg/m2,连用6周。第8周开始第2个周期。结果总有效率68%,临床CR 29%、PR 39%,pCR 16%。有效率与每3周1次相当,血液系统的不良反应轻,患者的耐受性好。

蒽环类与紫杉类如何序贯为好,有不同说法。Ramaswamy等通过临床研究认为,先给紫杉类后给蒽环类更有效,患者耐受性好。而且,临床前试验显示,两类药先后给药顺序不同,彼此导致的交叉耐药程度差异悬殊。先给紫杉类,乳腺癌细胞对其后的蒽环类耐药显著低于先蒽环类后紫杉类的耐药。究竟如何序贯更好,有待更多的研究资料证实。

4.长春碱类与蒽环类联合化疗

van Praagh等对89例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者采用长春瑞滨联合EM新辅助化疗。长春瑞滨,25mg/m2,表柔比星,35mg/m2,甲氨蝶呤,20mg/m2,第1、8天,每28天1个周期,共6个周期。结果:临床总有效率90%(CR 28%,PR 62%),pCR 14%,保乳手术87%。中位随访86个月,复发13例,死于转移5例。中位无病生存100个月(8.4年)。目前,临床上常用NE方案(长春瑞滨25~30mg/m2静脉注射,第1、8天+表柔比星75mg/m2静脉注射,第1天,每3周1个周期)。

5.蒽环类联合顺铂和卡培他滨新辅助化疗

Willman等报道一项采用三药联合的Ⅱ期临床试验。48例局部晚期乳腺癌,其中IBC 8例(17%)。化疗采用EXC方案(表柔比星60mg/m2,第1天;卡培他滨1 000mg/m2,每天2次,第1~14天;顺铂60mg/m2,第1天),每3周为1个周期,共4个周期。术后再用2个周期。结果:临床总有效率74%(cCR 13%),41例手术后pCR 22%。本疗法消化道的不良反应发生率高,需积极预防、处理。血液系统的不良反应容易控制。

6.强化化疗

主要用于局部晚期乳腺癌和IBC。Cance等报道,用剂量和时间强化新辅助化疗综合疗法治疗局部晚期乳腺癌 62例,其中13例为IBC,3例有锁骨上淋巴结转移。新辅助化疗用多柔比星90mg/m2,48小时,每2.5周1次,4个周期后手术。手术后2~3周开始剂量和时间强化的CMF方案化疗,剂量逐步升到环磷酰胺1 200mg/m2,甲氨蝶呤900mg/m2,氟尿嘧啶1 200mg/m2。所有患者同时应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗,化疗结束后放疗。上述全部治疗在32~35周完成。ER阳性和(或)PR阳性者服用他莫昔芬5年。结果:①乳房X线评价为CR、PR和MR分别为22%、62%和14%,有45%患者的乳腺癌分期降级,无肿瘤进展者。②在49例IBC中,有22例(45%)施行保乳手术。③术后原发肿瘤pCR 15%,腋窝淋巴结阴性者34%。④中位随访70个月,局部复发率14%,全组5年OS 76%。在保乳病例中,5年生存率高达96%。

从文献资料看,对于局部晚期乳腺癌,尤其是IBC,如病例选择得当,辅以G-CSF支持的强化新辅助化疗的综合疗法,有可能取得满意的效果。此类强化化疗用药过程中,需要密切监护患者。

新辅助化疗的时间

乳腺癌新辅助化疗的周期数,尚无统一标准。在早期临床试验中,多数应用CMF方案3~4个周期,临床有效率约60%,pCR 3%~4%。在20世纪90年代以来国外报道的文献中,含蒽环类或联合(序贯)紫杉类新辅助化疗,多为6~8个周期。8个周期是指采用AC×4→多西他赛×4方案。有效率可达90%,pCR为15%~25%。

国内的情况与国外完全不同,新辅助化疗有效者多积极主张尽早手术。新辅助化疗的周期多数为3~4个周期。严格地说,新辅助化疗用几个周期为宜,应取决于应用新辅助化疗的目的。对于局部晚期乳腺癌患者,新辅助化疗有效者,最好完成全程化疗(6~8个周期)。化疗有效者,于3~4个周期后肿瘤会有明显缩小,但继续完成预计的化疗周期,可增加疗效达pCR的机会。Steger等报道可手术乳腺癌采用蒽环类联合紫杉类的ED(表柔比星、多西他赛)方案新辅助化疗,随机分组比较3个周期和6个周期化疗的ABCSG-14试验结果。入组病例292例,可评估有效性和安全性的288例。ED剂量为75mg/m2和75mg/m2,每3周为1个周期。6个周期组加用G-CSF。6个周期组的pCR明显高于3个周期组(18.6%对比7.7%,P=0.004 5),前者淋巴结阴性率也高(56.6%对比42.8%,P=0.02)。

每个周期化疗后应评估一次疗效

如经2个周期化疗,肿瘤大小无变化或有进展,应及时更换方案或改用其他疗法。在换用第二个化疗方案期间,要密切监测肿瘤的反应,以免因肿瘤明显进展成不可手术。通常,蒽环类和紫杉类为新辅助化疗方案的骨架,如肿瘤对化疗反应不好或手术后病理检查仍有癌残留(包括腋窝淋巴结有转移)者,可考虑更换非交叉耐药的方案,如NX(长春瑞滨+卡培他滨)。

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