乳腺癌新辅助化疗反应的监测、疗效和化疗后的TNM分期

目录

新辅助化疗反应的监测

原发肿瘤大小(T)和区域淋巴结情况(N)是乳腺癌患者重要的预后因素,也是新辅助化疗近期主攻的目标。治疗前准确测量原发肿瘤和了解区域淋巴结情况,包括影像学(乳房X线、超声等)的基线检测非常重要。对疑有腋窝淋巴结转移者,应争取获得细针穿刺细胞学的阳性结果。结束每个周期化疗后,临床评估疗效一次。新辅助化疗结束后、手术前同时进行影像学评估疗效。如采用序贯化疗(如蒽环类和紫杉类序贯),在更换药物前重新评估一次疗效,以便分别评价两类不同药物(方案)的疗效。

新辅助化疗的早期疗效评估非常重要。虽然乳腺癌对化疗的反应好,但即使是最有效的化疗药物,其有效率仅70%左右,仍有约30%的乳腺癌对化疗反应差或无反应。因此,在化疗早期评估乳腺癌对化疗的反应,可及时发现那些对所给的化疗药物(方案)不敏感的患者,尽早更换化疗药物(方案)或改用其他有效治疗,避免患者接受无效而有毒性的全程化疗。早期的疗效评估多在第2个化疗周期结束到第3个周期开始前进行。评估的方法包括患者主观感觉肿瘤大小和肿瘤质地硬度的变化,医师触诊检查肿瘤范围、大小的变化以及影像学客观检查与新辅助化疗前检查结果对比的变化。

早期疗效评估最常用的影像学检查方法是彩色超声,可提供病灶范围、大小和肿瘤内血供情况的改变。但是,传统的影像学检查存在的问题是即使化疗效果很好,肿瘤大小的明显改变均需经过几个周期化疗后才能测得,而化疗有效者在化疗早期就可有肿瘤内血供、细胞弥散、组织代谢等变化。近年来,在新辅助化疗早期(1个或2个周期后),采用MRI弥散加权成像(DWI)、动态增强MRI等技术,成为乳腺癌新辅助化疗早期监测肿瘤对化疗反应的研究热点。但这些技术目前尚处于临床研究阶段,而且因需要特殊的仪器设备和技术,难以在短期内普及应用。

新辅助化疗疗效评价

新辅助化疗的疗效评价分为临床评价和病理学评价。

临床评价

仅依触诊测量的大小计算,存在因检查者主观因素而易低估、高估之弊。如果合用影像学检查,其评价较能客观反映疗效,超声、高质量的乳房X线和MRI等能提供新辅助化疗后残余病灶范围、区域淋巴结情况的更多信息。对拟行保乳手术的病例,必要时应联合多种影像学检查。对临床触不到肿块,但X线显示有微钙化灶时,可明确病灶累及的范围,对是否适合保乳或保乳手术的切除范围具有重要的指导价值。有研究报道,以病理学评价为金标准,临床评价疗效的高估率为25%,低估率为56%。化疗后,癌细胞变性、坏死,肉芽形成,或瘤床区纤维组织增生、胶原化,由瘢痕组织替代。因此,临床可及肿块,影像学也显示有病灶,临床评估为PR,但病理学评价则为pCR的并不少见。临床与病理学评价疗效的不一致性,给临床工作带来一定困难,成为新辅助化疗研究中亟待解决的难点。为改善影像学评估技术,目前多集中于MRI和PET对疗效评估价值的临床研究,但尚无可用于指导临床工作的资料。

病理学评价

(1)病理学疗效评价标准:pCR和病理无变化易于判定,但病理学疗效的pPR评定标准有难度。Apple等推荐采用NSABP 2002年制定的新辅助化疗后病理学评价标准,容易掌握。但目前文献中应用较多的是5级组织学分级系统:1级,为肿瘤内个别细胞可发生某些变化,但细胞总数无变化;2级,浸润性癌细胞数量有所减少,但总体肿瘤细胞仍高;3级,肿瘤细胞数量减少在90%以内;4级,浸润性癌细胞明显消失,仅可查到非常散在成簇癌细胞;5级,从原发肿瘤多处切片,证实无浸润性癌细胞(pCR)。

(2)pCR的定义:文献报道中对乳腺癌新辅助化疗后的pCR定义的标准各异,pCR对患者预后的意义也有所不同。美国MD Anderson癌症中心、奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组及国际乳腺组(Neo-Breast International Group)定义为:ypT0/is ypN0,即乳腺癌原发肿瘤和腋窝淋巴结无浸润癌残留,容许有非浸润癌残留。Mazouni等回顾分析在MD Anderson癌症中心接受新辅助化疗2 302例乳腺癌患者,达到pCR的有78例(3.4%),pCR+ DCIS的有199例(8.6%),残留有浸润癌的有2 025例(88%)。长期随访结果显示,原发灶及腋窝淋巴结残留DCIS并不影响患者的预后。pCR组和pCR+DCIS组患者5年、10年DFS和OS相似(5年DFS均为87.1%,10年DFS分别为81.3%和81.7%;5年OS为91.9%和92.5%,10年OS为91.8%和92.5%),明显好于残留浸润癌组(P<0.000 1)。pCR组和pCR+DCIS组5年局部区域无复发生存率同样无差异(分别为92.8%和90.9%,P=0.63)。

NSABP B-18和B-27乳腺癌术前化疗的pCR定义与上述不同,即术前化疗后手术切除的标本仅限于原发肿瘤无浸润性癌者,不考虑腋窝淋巴结情况。pCR定义为ypT0/isypN0/+(容许淋巴结内浸润癌残留)。B-18随访5年、8年和16年的资料始终显示,术前化疗达到pCR患者的DFS和OS均明显好于未达到pCR者(P<0.000 1)。B-27随访8年的结果同样显示,术前化疗达到pCR的DFS和OS均显著高于未达到pCR者(P<0.000 1)。

德国乳腺组(German Breast Group,GBG)将pCR严格定义为ypT0ypN0(乳腺原发肿瘤和淋巴结无浸润和非浸润癌残留)。von Minckwitz等meta分析了7项随机试验,共6 377例乳腺癌接受新辅助化疗后按不同的pCR定义分组并比较患者的预后(中位随访时间46.3个月)。pCR为ypT0ypN0组患者的DFS均明显好于ypTisypN0组(HR=1.74,95% CI=1.28~2.36,P<0.001)、ypT0/is ypN+组(DFS:HR=3.18,95% CI=2.31~4.38,P< 0.001)和yp TlmiypN0/+组(DFS:HR=2.33,95% CI=1.81~3.01,P<0.001)。作者在讨论中分析到,Mazouni等报道的pCR组和pCR+DCIS组的DFS和OS无差异存在研究样本的病例数较少,且术前化疗所用药物仅有42%的患者采用蒽环类联合紫杉类,导致达到pCR和pCR+DCIS的仅为3.4%和8.6%。认为统计学处理的数据说服力不够强。pCR中含有DCIS对患者预后影响的说法不一的原因,是否因存在某些DCIS诊断的准确性和可靠性因素,如病理检查不够充分(如未能做连续切片等)造成有浸润部分遗漏所致。但目前,文献中pCR的标准采用ypT0/isypN0居多。比较共识的意见是:无论是ypT0还是ypT0/is,其ypN的情况对患者预后的影响尤为重要。ypT0/isypN+患者的预后与原发灶和淋巴结同时有浸润癌残留者相似。

(3)乳腺癌分子分型与新辅助化疗反应的关系:一些恶性程度低的乳腺癌,如增殖指数低的小叶癌,组织学分级Ⅰ级和ER、PR阳性及分子分型为腔面A型乳腺癌对化疗的反应差,新辅助化疗后的pCR率低。此类患者的预后(DFS、OS)较好主要归因其乳腺癌本身的生物学特性较好,与是否达到pCR无关,故新辅助化疗后的pCR对这类患者无预后意义。相反,恶性程度较高的三阴性乳腺癌和HER-2阳性(非腔面B)型乳腺癌对化疗(尤其是蒽环类联合紫杉类)反应好,全程新辅助化疗后的pCR率可高达20%(不包括HER-2阳性者联合生物学靶向治疗病例),达到pCR患者的预后明显好于未达到pCR者。这些类型乳腺癌患者新辅助化疗后的pCR是重要的预后指标。von Minckwitz等对接受新辅助化疗患者按乳腺癌的分子分型得出的结果认为,在腔面B型中,HER-2状况与新辅助化疗的pCR不尽相同。对腔面B/HER-2阴性乳腺癌,pCR具有预后意义。但腔面B/HER-2阳性乳腺癌,尽管联合应用抗HER-2靶向治疗,但pCR率低,且pCR并未显示与预后相关。

(4)新辅助化疗后检测残留肿瘤内Ki-67水平与患者预后的关系:德国的GeparTrio研究中,对新辅助化疗后病理疗效评价未达pCR者,通过检测残留癌内Ki-67水平,分析其预后价值。研究设计,按Ki-67阳性细胞百分比分为低(0~15%)、中(15.1%~35%)和高(35.1%~100%)3组。结果新辅助化疗后,Ki-67高组的肿瘤复发风险(主要在术后头3年内)明显高于Ki-67低、中组(HR分别为4.53、1.12和1.86,P<0.000 1)。患者的死亡风险亦然(HR分别为5.86、1.06和1.56,P<0.000 1)。Ki-67低组患者的DFS和OS与新辅助化疗疗效达pCR(该研究的pCR定义为:乳腺组织内无浸润性癌残留,无论淋巴结是否受累,即ypT0/is ypN0/+)的无明显差异(DFS:P=0.211;OS:P=0.779)。后种情况仅在ER阳性患者中看到。在ER阴性患者中,Ki-67中、低水平的复发风险虽然低于Ki-67高的患者,但仍高于pCR患者(低Ki-67的HR= 1.84,P=0.01;中Ki-67的HR=2.71,P=0.005)。研究结果提示:对新辅助化疗后疗效未达到pCR的患者,检测残留肿瘤内Ki-67水平能提供可靠的预后信息。因此,新辅助化疗后,pCR+新辅助化疗后Ki-67水平较之单一pCR能提供更有意义的预后价值。

新辅助化疗后的TNM分期

2003年AJCC乳腺癌TNM分期系统中,在TNM前加以“y”表示新辅助化疗后残留癌的分期,即yTNM为乳腺癌新辅助化疗后的临床病理分期。其中原发肿瘤、区域淋巴结的分类标准与非新辅助化疗乳腺癌的TNM分类相同。

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