乳腺癌化疗疗效预测因子在新辅助化疗中的应用

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新辅助化疗是指对非转移性的肿瘤,在应用局部治疗前进行的全身性系统性的细胞毒性药物治疗,它已成为目前乳腺癌治疗标准的重要组成部分。其主要目的:①改善局部晚期乳腺癌患者预后。②提供手术的选择。对不适合手术的局部晚期乳腺癌患者,可降低患者分期,使手术成为可能。对部分可手术的早期乳腺癌患者,提高保乳手术的可能性和成功率。③获得早期的肿瘤生物学特性及对化疗药物的敏感性资料。

新辅助化疗疗效预测因子

近年来随着新辅助化疗研究的不断进展,许多新的理念不断被提出。越来越多的研究者倾向于将新辅助化疗作为一种研究模型来研究肿瘤耐药的预测因子,而不仅仅作为一种治疗手段。新辅助化疗同样能预测乳腺癌辅助化疗的疗效,为乳腺癌术后辅助化疗的选择提供依据。新辅助化疗能在短期内可以获得乳腺癌对化疗方案敏感性的信息,这个特点决定了其在预测辅助化疗疗效方面具有更高的价值。因此,乳腺癌新辅助化疗疗效预测因子的研究,将可能在更短的时间内对更多新的化疗药物在乳腺癌辅助化疗中的疗效进行预测。

早期进行的乳腺癌新辅助化疗疗效预测因子的研究主要围绕乳腺癌的临床指标与新辅助化疗疗效的相关性分析。参与分析的乳腺癌临床指标包括患者年龄、月经状态、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移状态、肿瘤临床分期、组织学分级等。在不同临床研究的单因素分析中,肿瘤大小、年龄和组织学分级对乳腺癌新辅助化疗有预测价值,即肿瘤体积小和分化差的乳腺癌对新辅助化疗敏感,年龄<35岁的患者对新辅助化疗相对敏感。包括NSABPB-18在内的多个临床研究均发现组织学分级对乳腺癌新辅助化疗的病理完全缓解(pCR)有预测价值,多因素分析也肯定了组织学分级在预测新辅助化疗敏感性方面的价值。

乳腺癌生物学因子

随着分子生物学研究的发展,乳腺癌生物学因子的表达在乳腺癌增殖、转移和耐药性等方面的作用得到广泛关注,乳腺癌生物学因子在新辅助化疗疗效预测方面的价值也得到越来越多的重视。大量的临床研究对乳腺癌新辅助化疗前空芯针活检标本中肿瘤激素受体状态(ER、PR、pS2)、细胞增殖相关因子(HER-2/neu、TopoⅡ、BRCA-1)、凋亡相关因子(bcl-2、p53、p21)、肿瘤增殖相关因子(Ki-67)和多药耐药相关因子(MDR、P糖蛋白)等多种生物学因子在新辅助化疗的疗效预测方面进行了分析研究。

多个临床研究均提示肿瘤激素受体状态对乳腺癌新辅助化疗的疗效有预测价值,ER阴性或ER和PR均阴性的乳腺癌对多种新辅助化疗方案敏感。MacGrogan报道ER阴性和Ki - 67高表达的乳腺癌通过新辅助化疗能获得更好的临床疗效。EORTC10902临床研究分析了乳腺癌新辅助化疗前肿瘤临床指标和空芯针穿刺活检标本中的生物学因子表达状态与FEC方案的新辅助化疗疗效的关系,多因素分析发现仅有p53过度表达能独立地预测新辅助化疗的疗效。HER-2/neu高表达作为术前应用曲妥珠单抗的疗效预测指标是毋庸置疑的,也有报道HER - 2/neu高表达的乳腺癌对含蒽环类药物的新辅助化疗敏感。TopoⅡ与细胞增殖相关,并认为是蒽环类药物的作用靶点,临床研究发现Topo Ⅱ高表达的乳腺癌对含蒽环类药物的新辅助化疗敏感。MDR基因高表达的乳腺癌被发现对FAC方案的新辅助化疗耐药。但到目前为止,这些生物学因子在新辅助化疗疗效预测的价值方面仍存在争议。

血浆内生物学因子由于检测方便,在新辅助化疗过程中可以重复检测和比较分析,其对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值也获得关注。有研究报道乳腺癌新辅助化疗前后血浆HER - 2/neu、caspase剪切相关的M30抗原、血浆唾液酸水平的变化对新辅助化疗疗效有预测价值。但血浆生物学因子的疗效预测价值还有待更多临床研究来证实。

列线图模型

目前尚无公认的单一指标可以有效预测乳腺癌新辅助化疗的疗效,因此,联合多种潜在的预测因子对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行预测,将可能有效提高预测的准确性。有研究通过数学模型分析和统计学分析,在较大样本的新辅助化疗临床研究中综合分析多种乳腺癌临床和病理学指标与新辅助化疗的pCR和长期预后的关系,建立乳腺癌新辅助化疗pCR疗效预测的列线图模型,可以在新辅助化疗前根据患者临床分期、ER状态、组织学分级、年龄和新辅助化疗疗程等因素对pCR的可能性进行预测。研究显示,该列线图模型能较准确地预测乳腺癌新辅助化疗后pCR的可能性。如果在提高样本数的基础上,结合更多的生物学预测因子进行类似的乳腺癌新辅助化疗pCR预测的列线图模型设计,将有可能在治疗前对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行更准确的预测。

基因芯片分析

随着近年来基因分析技术的发展,基因芯片分析也被应用于乳腺癌新辅助化疗的疗效预测。基因芯片分析可同时对数千个不同基因的表达进行有效的分析,从而提供大量有关肿瘤中基因表达的信息。通过基因芯片技术对治疗前乳腺癌活检标本中大量的基因表达谱与新辅助化疗后pCR的相关性进行分析,应用单因素分析筛选与新辅助化疗疗效相关的表达基因,联合单一状态下预测价值较弱的基因,建立一个有效预测乳腺癌新辅助化疗疗效的多因素预测基因表达模型,从而对新辅助化疗的疗效进行有效判断。目前已报道了多个与乳腺癌新辅助化疗疗效预测相关的基因芯片分析模型,其中最具代表性的是MD Anderson肿瘤中心的含30个基因表达谱的乳腺癌新辅助化疗多基因分析预测模型,对含蒽环类药物和紫杉醇类药物的新辅助化疗后pCR的预测方面具有很高的准确性,其敏感性和阴性预测值显著高于相关的临床预测因子(92%对比61%)和(96%对比86%)。其预测可获得pCR的13例患者中有12例获得pCR,其预测价值可以与ER对内分泌治疗和HER-2对曲妥珠单抗治疗的预测价值相媲美。在此基础上,MD Anderson中心正在进行一项随机Ⅲ期临床研究,以进一步验证该多基因分析预测模型在乳腺癌新辅助化疗疗效预测中的价值。

尽管目前在乳腺癌新辅助化疗疗效预测方面已经进行了大量研究,获得了许多有价值的预测乳腺癌新辅助化疗疗效的数据资料。但是,至今为止尚未获得公认的有效的新辅助化疗疗效预测方法。在这个领域内将来可能的发展方向有两个:一个是在临床上结合肿瘤的临床特征和生物学因子表达特征的基础上建立有效的多因素分析数学模型,对新辅助化疗进行疗效预测;另一个是在分子水平通过基因芯片分析技术发现更多可能预测乳腺癌新辅助化疗的基因指标,通过建立多基因分析模型来有效预测新辅助化疗的疗效,进而预测乳腺癌对不同化疗药物或方案的敏感性。在乳腺癌新辅助化疗疗效预测模型的基础上,将有可能在乳腺癌辅助治疗中真正针对肿瘤的不同生物学特点进行个体化化疗,并因此提高乳腺癌治疗的总体长期疗效。

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