可手术乳腺癌的新辅助化疗

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对于“无需其他治疗就可以直接按预定方案行全乳切除或保乳手术的乳腺癌患者”,治疗原则很明确,就是尽快手术;对于“有保乳意愿但仅仅因肿瘤过大无法行保乳手术的乳腺癌患者”,可以在严密观察疾病进展的前提下,先进行新辅助化疗。在新辅助化疗达到保乳条件后立即行保乳手术或发现新辅助化疗无效时立即行全乳切除。但是,近年来某些单位和机构对“无需其他治疗就可以直接按预定方案行全乳切除或保乳手术的乳腺癌患者”应用新辅助化疗,对“有保乳意愿但仅仅因肿瘤过大无法行保乳手术的乳腺癌患者”进行过度新辅助化疗,笔者就此进行简要的讨论。

新辅助化疗,又称术前化疗、诱导化疗、初始化疗等,是指在手术前给予全身的化疗药物治疗。虽然新辅助化疗有个“新”字,但务必认清并不是一种新的治疗方法,而仅仅在全身治疗的时间点上与辅助化疗不同。新辅助化疗之所以在术前进行,也恰恰说明了其目的是为尽早手术服务的。其临床应用的主要目的:①用于不可手术的局部晚期乳腺癌,通过化疗缩小肿瘤,从而使不可手术的患者获得手术治疗的机会。②对于可手术的乳腺癌,NCCN指南有明确的说明,新辅助化疗仅仅适用于有保乳意愿且除了肿瘤大小都符合保乳条件的患者,目的是为了使肿瘤缩小而尽早进行保乳手术。对于新辅助化疗,笔者提出以下几个问题供讨论。

新辅助化疗并不能改善患者的预后

在不可手术的局部晚期乳腺癌以及提高保乳率方面的成功,再加上有动物实验报道似乎新辅助化疗有更好的全身治疗作用。于是,逐渐有人提出是否可以将新辅助化疗的适应证进一步扩大到可手术的早期乳腺癌?为了在循证医学水平证实这个问题,从20世纪80年代中期开始,陆续进行了一系列的前瞻性随机对照研究,其中规模最大的试验为NSABP B-18和B-27试验。

NSABP B-18试验的研究目标有3个:①多柔比星+环磷酰胺(AC)方案术前新辅助化疗与术后辅助化疗相比,能否提高患者的无病生存率(DFS)和总生存率(OS);②肿瘤对新辅助化疗的反应是否与预后相关;③新辅助化疗能否提高保乳率。在B-18试验中,有751例患者接受AC方案新辅助化疗,有742例患者接受AC方案术后辅助化疗。最新公布的中位随访时间16年的研究结果显示:新辅助化疗与辅助化疗的DFS和OS没有显著性差异,但是新辅助化疗中获得病理完全缓解(pCR)患者的预后优于非pCR患者;对于随机前就准备进行保乳术的患者,新辅助化疗能提高这部分患者的保乳率。

NSABP B-27试验共入组2 411例患者,随机分成3组:AC方案新辅助化疗后手术(AC→手术),AC方案序贯多西他赛(Docetaxel,T)新辅助化疗后手术(AC→T→手术)、AC方案新辅助化疗后手术并继续多西他赛辅助化疗(AC→手术→T)。B-27的研究目标为评价新辅助化疗在AC方案的基础上加用多西他赛能否提高可手术乳腺癌的DFS和OS。最新公布的中位随访8.5年的研究结果显示:在AC新辅助化疗方案的基础上加用T能使患者的pCR率从13%提高到26%,但并不能改善患者的DFS和OS。

对11项临床试验共3 946例患者进行的meta分析结果也表明,新辅助化疗与辅助化疗相比,并不能提高患者的DFS、OS、无远处转移生存率,反而增加了局部复发的风险。当然,新辅助化疗局部复发风险的增加可能与保乳率的提高以及部分临床完全缓解(CR)的患者只进行了放疗而未行手术治疗有关。总而言之,新辅助化疗并不能改善患者的预后,新辅助化疗与辅助化疗在DFS和OS方面是没有差异的。

对于新辅助化疗的优点和缺点,目前还有很多争议。国际上已经基本达成共识的优点主要是能缩小肿瘤便于手术,提高不可手术局部晚期乳腺癌的切除率,增加部分肿瘤体积较大患者的保乳成功率。缺点则包括延长体内带瘤时间,无效者延误了手术时机,取材有限而造成的诊断误差,预后较好的肿瘤可能造成过度治疗,而且影响预后判断和方案的选择。

通过新辅助化疗达到pCR并非追求的目标

NSABP B-18和B-27试验都发现新辅助化疗中获得pCR者的预后明显优于非pCR者,因此有些学者认为达到pCR的患者可以提高生存率,在新辅助化疗中应该将pCR作为追求的目标,只要患者有可能达到pCR,就不要停止新辅助化疗。

对于这个问题的理解首先要明确一点,参与比较的pCR与非pCR患者都接受了新辅助化疗。也就是说,是新辅助化疗中2个亚组之间的比较,而不是新辅助化疗与辅助化疗之间的比较。因此,不能通过pCR与非pCR的比较得出新辅助化疗与辅助化疗孰优孰劣的结论。

NSABP B-18和B-27试验同时也证实,新辅助化疗与辅助化疗的DFS和OS没有差异。对于pCR患者是否通过新辅助化疗而提高生存率可以通过两种可能性进行理解。一种可能的情况是,达到pCR的患者确实通过新辅助化疗提高了生存率,但是患者的OS并没有改变。那么,结果只能是非pCR的患者由于新辅助化疗使其生存率降低了。如果有人获益,那么肯定有人受损,才能保证总体没有变化。如果上述推论成立,那么pCR患者的获益则是建立在损害大多数非pCR患者利益的基础之上的。另一种可能的情况是,对新辅助化疗中获pCR的患者自身而言,术后化疗效果也一样是好的,自身的生存率并没有改变。从这种意义上说,新辅助化疗仅是一个筛选试验,把对化疗敏感、预后好的患者挑选出来,而这部分患者通过辅助化疗同样也能获益,新辅助化疗并没有增加生存人群的数量。

从伦理学来说,更希望是第2种情况,因为“不伤害”是行医的首要原则。而且,临床试验也提示获pCR的患者从辅助化疗中同样可以获益,提高pCR率并不能提高OS。在B-27试验中,第二组由于新辅助化疗方案中加入了多西他赛,pCR率为26%,第三组将多西他赛用于辅助化疗,而新辅助化疗中仅用AC,pCR率为13%。虽然第二组比第三组的pCR率升高了1倍,但是两组的8年DFS均为62%,OS均为75%。这表明第二组pCR率的提高是因为加入了更加有效的多西他赛,将多西他赛用于辅助化疗患者同样也能获益,pCR并不能提高患者的OS。

能否获得pCR是由肿瘤对药物的内在特性决定的,能够达到pCR的患者是否可以从化疗中获益并不会因为术前化疗还是术后化疗而发生改变。乳腺癌治疗的目标是提高患者的生活质量和生存率。况且,并非所有pCR的患者都不会复发和转移,也并非所有非pCR的患者都会复发和转移,pCR不能代表DFS和OS。所以,乳腺癌治疗的终极目标并非pCR,pCR不需要追求。更何况,pCR的定义只是原发病灶中无浸润性癌成分,手术切除则可以使所有可手术的患者都达到pCR。

新辅助化疗可应用于正规临床试验,但在临床上不能作为药敏试验指导用药

与辅助化疗相比,新辅助化疗存在可评估疗效的病灶,因此可以进行体内药敏试验。这种说法听起来非常迷人,也正是部分学者选择新辅助化疗的重要原因。

然而,目前的临床试验都表明新辅助化疗的“体内药敏试验”在实践中是不可行的。在德国进行的一项前瞻性研究GeparTrio试验中,受试者达2 090例,所有受试者先进行2个疗程的多西他赛+多柔比星+环磷酰胺(TAC)方案新辅助化疗,然后进行疗效评估。对TAC无效的患者随机分成2组,一组继续4个疗程的TAC,另一组换成没有交叉耐药的长春瑞滨+卡培他滨(NX)方案。结果显示对2个疗程TAC无效的患者,继续TAC原方案,采用最佳手段(超声或查体)评估的总体有效率(CR+PR)仍可达到69.5%,pCR率为5.3%;而换药为NX后总体有效率为62.5%,pCR率为6%,两者没有统计学差异。在保乳率方面两者也没有差异。这个结果表明:对于初始治疗无效的患者,如果继续原方案仍有有效的可能。但是,即使换成没有交叉耐药的方案,仍然很有可能无效。

另一项在英国进行的有关新辅助化疗药敏试验的前瞻性研究Aberdeen试验中,所有的受试者先接受4个疗程的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松(CVAP)方案后,无效者换成多西他赛,有效者随机分成多西他赛或者继续CVAP化疗4个疗程,然后进行手术。结果表明:对于初始治疗有效的患者,换成多西他赛后pCR率从15%增加到31%。也就是说,原方案有效的患者,换成其他方案后可能更有效;而CVAP失败的患者,即使换成多西他赛,pCR率仍只有2%,这与GeparTrio的结果也是一致的。而且,Aberdeen试验还发现,CVAP初始治疗有效的患者,如果继续原方案进行新辅助化疗,总体有效率仅64%,而且有3.5%的患者甚至出现疾病进展(progression disease,PD)。也就是说,1/3初始治疗有效的患者,如果继续原方案治疗将会变成无效,甚至出现疾病进展。上述两项前瞻性研究用确凿的数据证实,新辅助化疗的体内药敏试验听起来很美好,但在临床实践中却行不通。

新辅助化疗疗程的选择与手术时机

对于新辅助化疗的疗程,目前还有许多争议,有些学者认为新辅助化疗需要6~8个疗程,甚至更长,才能达到目的。乳腺癌治疗的目的应该是提高生存率和改善生活质量。之前提到的GeparTrio试验对这个问题也进行了研究。在GeparTrio试验将对2个疗程TAC有效者随机分成2组,分别继续4个疗程的TAC或者延长至6个疗程,以确定用更多的疗程能否提高pCR率或者保乳率。研究结果表明:延长新辅助化疗的疗程并没有提高pCR率和保乳率,反而增加了化疗毒副作用,影响患者的手术及术后恢复。对于新辅助化疗能获得pCR的患者,即使术前的疗程不足而没有达到pCR,在术后的辅助化疗中,同样也能从化疗中获得相同的疗效。然而,不必要的延长疗程可能导致部分开始对化疗敏感的肿瘤细胞出现继发耐药,使本来已经缩小的肿瘤再次长大,甚至失去手术机会。新辅助化疗的目的不是pCR,而是为了提高手术切除率,提高保乳率。所以,一旦肿瘤缩小到可以手术或者保乳的程度,就应该停止新辅助化疗进行手术,在术后的辅助化疗中继续完成疗程。

新辅助化疗的适应证

曾经有人以2006年国际专家委员会(International Expert Panel)共识中“所有适合辅助化疗的乳腺癌都可以行新辅助化疗”的说法为依据来定义新辅助化疗的适应证。事实上,该会议每2年在德国的Biedenkopf举行一次,会议制定的共识主要依据10余名与会专家的观点,是循证医学的低级别证据。随后大量的研究证实,新辅助化疗除了提高切除率和保乳率以外,与辅助化疗相比没有其他任何益处,反而可能使部分进展期患者失去保乳或者手术的机会。而且,术前判断是否需要辅助化疗是非常困难的。例如术前无法准确判断淋巴结转移状况;粗针穿刺结果可能没有代表性,也无法判断脉管瘤栓情况;有些体积较大但以原位癌为主的肿瘤可能术后不需要辅助化疗。

正因如此,在2012年NCCN更新的乳腺癌治疗指南中,特别规范了新辅助化疗的适应证。NCCN指南将新辅助化疗改名为术前化疗,并放在与辅助化疗并列的位置进行规范,明确指出了术前化疗适用于:①可手术的Ⅱ A、Ⅱ B、Ⅲ A(T3N1M0)乳腺癌,患者有强烈的保乳意愿,除了肿瘤大小外,其他条件均符合保乳标准,用于提高保乳的成功率;②不可手术的局部晚期乳腺癌(Ⅲ期,不含T3N1M0),用于提高切除率。在此,还需要明确“局部晚期”和“不可手术”的概念。根据NCCN最新指南,Ⅲ期即被称为局部晚期肿瘤,但局部晚期不代表不可手术,Ⅲ期中的T3N1M0归于可手术的局部晚期肿瘤。也就是说,除非出于患者主动的强烈保乳意愿,T3N1M0不应该进行新辅助化疗。而且,肿瘤体积越大的患者出现进展而失去手术机会的风险更高。

综上所述,对于新辅助化疗,必须保持清醒的头脑,严格遵循原则,不要滥用。对于原本就可以按预定方案进行全乳切除或保乳手术的可手术乳腺癌患者,不应进行新辅助化疗,不要让能手术的患者失去手术机会,不要让能保乳的患者失去保乳机会。

(孙 强)

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