HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗中应联合靶向药物治疗

HER-2过表达型乳腺癌生物学恶性程度高、预后差,且易对某些化疗药物及内分泌治疗药物耐药。针对HER-2过表达型乳腺癌特异性治疗药物——曲妥珠单抗是第一个成功用于乳腺癌的靶向治疗。临床随机试验显示,对HER-2过表达转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合蒽环类及紫杉类药,从总有效率、有效持续时间和患者生存期均明显高于单用同一化疗方案者。近年来,利用新辅助全身治疗的研究平台获得了曲妥珠单抗治疗原发性乳腺癌的更多信息。综合文献,HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合曲妥珠单抗的资料很多,常用的联合化疗药物有蒽环类、紫杉类、长春瑞滨或铂类药物等,新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗的pCR为18%~65%。MD Anderson癌症中心的一项随机试验,选择Ⅱ、ⅢA期乳腺癌42例,HER-2阳性(测定方法:FISH+或IHC 3+)。随机分为两组:单纯化疗组,即紫杉醇4个周期(每3周为1个周期),序贯FEC方案4个周期(每3周为1个周期);化疗+曲妥珠单抗组,化疗方案、用法同化疗组,曲妥珠单抗每周1次,共24次。结果:化疗+曲妥珠单抗组的pCR(ypT0/is ypN0)显著高于单纯化疗组(分别为65.2%和26.3%,P=0.016),且ER阳性与阴性肿瘤的pCR相似(61.5%和70%)。

NOAH试验,HER-2阳性局部晚期乳腺癌随机分为化疗联合曲妥珠单抗组和单纯化疗组。新辅助化疗方案:3个周期AT→4个周期多西他赛→3个周期CMF。联合曲妥珠单抗组每次化疗联合用曲妥珠单抗,手术后继续3周1次曲妥珠单抗,共52周。结果:化疗联合与不联合曲妥珠单抗的pCR(ypT0/is ypN0)分别为38%和19%。

德国的GeparQuattro研究组对445例HER-2阳性的可手术和局部晚期乳腺癌采用EC化疗4个周期,继之多西他赛4个周期,加或不加卡培他滨;化疗期间用曲妥珠单抗,每3周1次。该研究以1 050例HER-2阴性乳腺癌作为对照组,给予相同化疗方案。结果:HER-2阳性乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗组和HER-2阴性化疗组的pCR(ypT0 ypN0)分别为31.7%和15.7%。

总的来看,HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合曲妥珠单抗后的pCR成倍增加。但蒽环类、紫杉类药联合化疗再加靶向治疗,心脏的毒性反应及患者的耐受性是备受关注的问题。临床前研究显示,曲妥珠单抗与紫杉类和铂类联合用药有协同作用,故有用铂类药替代蒽环类,以减少对心脏毒性反应的新辅助化疗联合靶向治疗的研究。Coudert等报道70例Ⅱ、Ⅲ期HER-2阳性可手术乳腺癌,新辅助化疗采用多西他赛和卡铂联合曲妥珠单抗(TCH方案)6个周期。结果肿瘤对治疗反应较好,pCR为43%,患者的耐受性好,重度(3、4度)不良反应及中性粒细胞减少性发热少见。

在第29届SABCS会上报告了两项联合靶向药物新辅助全身治疗LABC和IBC研究的初期结果。一项是卡培他滨(X)联合多西他赛(T)加或不加曲妥珠单抗(H)治疗LABC的Ⅱ期多中心研究,研究对象是不可手术的LABC[cT4和(或)cN2~3]。治疗方案:X 900mg/m2每日2次,第1~14天口服;T 36mg/m2静脉注射,第1、8天,每3周为1个周期,共6个周期。HER-2阳性(IHC 3+或FISH+)者,同时接受H,第1个周期8mg/kg,第1天;第2个周期开始6mg/kg,第1天。多数患者术后接受含蒽环类化疗(FEC100)4~6个周期。结果:①药物的不良反应为3度的有腹泻(22%)、手足综合征(16%)、食欲下降(14%)、呕吐(10%)、胃炎(8%)、恶心(6%)、乏力(4%)、中性粒细胞减少性发热(8%)。②临床有效率94%(cCR 12%,cPR 82%),XT组pCR 6%(2/34例),XT+H组54%(7/13例)。pCR定义为原发灶和腋窝淋巴结均无浸润性癌残留。结论:对不可手术的LABC,XT疗效差,而HER-2阳性加用靶向治疗效果令人鼓舞。本疗法的另一优点是术后用蒽环类辅助化疗,可避免药物对心脏累加毒性反应的风险。但治疗中所有患者要经受一定程度的药物不良反应。

另一项是拉帕替尼+紫杉醇治疗IBC新辅助全身治疗研究(EGF102580)。35例IBC,治疗前活检。erbB-2 阳性(A组)30例,erbB-1阳性/erbB-2阴性5例。先用拉帕替尼(1 500mg/d)连用14天,活检后用拉帕替尼(同前)+紫杉醇(80mg/m2,每周1次),连用12周。14周后手术,术后继续其他辅助治疗。结果:拉帕替尼单药(头14天)临床有效率30%,拉帕替尼+紫杉醇总有效率77%,pCR17%(均为A组,pCR定义为原发灶和腋窝淋巴结均无浸润性癌残留)。拉帕替尼+紫杉醇常见的药物不良反应≥Grade 3级的是消化道(腹泻)、疲劳和乏力。

(张 斌)

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