老年乳腺癌内分泌治疗

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内分泌辅助治疗

内分泌辅助治疗是激素受体阳性可手术乳腺癌综合治疗的重要手段之一。大量证据显示,只要激素受体阳性,不论患者年龄大小,内分泌治疗均可显著降低其复发风险,延长患者生存期。在临床上常用的有他莫昔芬和芳香化酶抑制剂。

他莫昔芬

20多年来,他莫昔芬一直是乳腺癌激素受体阳性者辅助治疗的金标准。激素受体阳性、淋巴结阴性者服用他莫昔芬5年后能提高10年生存率5.6%(P < 0.000 1),而淋巴结阳性者可提高10.9%(P < 0.000 1)。他莫昔芬常见的不良反应主要为面部潮红、多汗、失眠和阴道分泌物增多等,而更为值得注意的是可增加发生子宫内膜癌的风险(与对照组比较为1.56%对比0.47%)。另外,血栓形成的风险大约增加2~3倍。应用他莫昔芬标准剂量为每天20mg,连用5年。用药期间每年进行1次妇科检查。

芳香化酶抑制剂

近年来,几项芳香化酶抑制剂大型临床研究(ATAC、BIG-198、IES031、MA-17、TEAM试验等)结果显示,应用第三代芳香化酶抑制剂在降低局部复发率和远处转移率方面优于单用他莫昔芬,而且减少了血栓形成和发生子宫内膜癌的风险。不过,应用芳香化酶抑制剂与他莫昔芬相比,两组OS并没有显著差异。目前,芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑和依西美坦)已成为绝经后、激素受体阳性乳腺癌的标准辅助内分泌治疗,并为优先考虑的一线药物。

芳香化酶抑制剂的主要不良反应是骨质丢失而表现为骨质疏松,甚至骨折。另外,芳香化酶抑制剂也增加心血管疾病的风险。Amir等报道30 023例患者较长期应用芳香化酶抑制剂,发现心血管疾病增加(OR = 1.26,P < 0.001)、骨折增加(OR = 1.47,P < 0.001),但静脉血栓减少(OR = 0.55,P < 0.001)、子宫内膜癌减少(OR = 0.34,P < 0.01)。5年芳香化酶抑制剂与5年他莫昔芬(包括2~3年他莫昔芬再加2~3年芳香化酶抑制剂)相比,前者仅见肿瘤复发率有所降低,而OS并无差异(OR = 1.11, P < 0.09)。鉴于骨质疏松和心血管疾病往往是老年人的基础疾病,应用芳香化酶抑制剂前要做心血管和骨质密度等相关检测。有明显心血管疾病者可考虑用他莫昔芬,骨密度评分T<—2SD时应开始用双膦酸盐治疗并补充维生素D及钙剂。

临床上经常要权衡老年乳腺癌应用芳香化酶抑制剂和他莫昔芬的利弊。如果年纪太大、基础疾病较多、肿瘤复发风险较低,可考虑用他莫昔芬。Amir等认为,芳香化酶抑制剂仅延长DFS而不改善OS,先用他莫昔芬后换用芳香化酶抑制剂可从获益与减毒方面得到很好的平衡。

内分泌挽救治疗

内分泌治疗也是激素受体阳性晚期乳腺癌治疗的重要手段之一。只要患者无广泛的内脏转移及无影响生命的重要器官的转移病灶,往往考虑内分泌治疗为首选。因为内分泌治疗不但有较好的效果,而且具有不良反应较小并可长期应用的优点。

他莫昔芬和芳香化酶抑制剂:两者均可作为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线用药。当他莫昔芬治疗无效或失效时改用芳香化酶抑制剂。反之亦然。不过,如果患者在辅助治疗时常规应用了两者中的一种,挽救治疗时不再重复应用,而直接选用第二种。

氟维司群:氟维司群(Fulvestrant)是一种新型的选择性雌激素受体调节剂(SERM),它有ER的拮抗作用而没有类雌激素的激动作用。目前氟维司群用于绝经后、激素受体阳性、以往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌的二线治疗。推荐剂量250mg,肌内注射,每月1次。最近有用氟维司群与阿那曲唑对晚期乳腺癌(绝经后、激素受体阳性)一线治疗的研究。资料显示,氟维司群组的临床有效率(72.5%)高于阿那曲唑组(67%),但无统计学意义。另外,也有用氟维司群500mg与250mg的比较研究(CONFIRM试验),患者均为以往内分泌治疗失败者。资料显示,氟维司群500mg比250mg能改善疾病PFS(中位PFS为6.5个月对比5.5个月,HR = 0.8,P = 0.006)。两组不良反应相似。此外,尚有氟维司群联合阿那曲唑及氟维司群联合依西美坦的研究,但都没有阳性结果。

孕激素:临床上常用的有甲羟孕酮和甲地孕酮。其有效率30%左右。因其有水钠潴留、血压升高、阴道出血和血栓形成等不良反应,一般用作三线内分泌治疗。

内分泌新辅助治疗的研究

鉴于他莫昔芬对不能耐受手术的老年乳腺癌初始内分泌治疗的临床有效率超过30%,研究者进行了新辅助内分泌治疗的多项研究。至今,比较有代表性的至少有Letrozole P024、IMPACT和PROACT 3项试验。P024试验结果显示,用来曲唑新辅助治疗4个月的临床有效率(55%)高于他莫昔芬(36%)(P < 0.),而且明显提高保乳率(45%对比35%;P = 0.022)。IMPACT试验结果显示,用阿那曲唑新辅助治疗3个月的临床有效率在单药阿那曲唑组、单药他莫昔芬组和阿那曲唑+他莫昔芬组相似(分别为37%、39%和36%),但单药阿那曲唑组的保乳率高于其他2组(分别为44%、31%和24%)。PROACT试验用单药阿那曲唑与单药他莫昔芬随机安排作为新辅助治疗,观察3个月后阿那曲唑组的临床有效率(39.5%)与他莫昔芬组(35.4%)无大差异,而阿那曲唑组的保乳率(43.0%)比他莫昔芬组(30.8%)高。此外,Semiglazov等报道依西美坦与他莫昔芬新辅助内分泌治疗3个月的随机研究,结果是依西美坦组的临床有效率(76.3%)优于他莫昔芬组(49.0%)(P = 0.05),依西美坦组的保乳率(36.8%)也优于他莫昔芬组(20.0%)(P = 0.05)。目前的研究资料显示,芳香化酶抑制剂中不管来曲唑、阿那曲唑还是依西美坦,用作老年乳腺癌的新辅助内分泌治疗都比他莫昔芬有更多优势,但这3种芳香化酶抑制剂究竟有何差异尚无证据。美国肿瘤外科学院现正进行一项包括3种芳香化酶抑制剂的Ⅲ期临床试验,其初步资料显示三者用作辅助治疗在临床上未见明显差异。

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