乳腺佩吉特病的组织学起源

由于乳腺佩吉特病临床表现的多样性,可能存在乳腺深部病灶,因此NCCN乳腺癌临床实践指南(2011年版)推荐,乳腺佩吉特病的诊断应包括NAC皮肤全层活检,至少包含部分临床受累的NAC和乳腺深部病灶的空芯针活检。如果NAC活检显示佩吉特病,推荐使用乳腺MRI以确定肿瘤的范围并发现其他病灶。

佩吉特病的组织学起源:关于佩吉特病的起源主要有两种理论。一种称为嗜表皮迁移理论,认为佩吉特细胞起源于乳腺深部的导管癌,通过输乳管迁移至乳头上皮,形成所谓的“佩吉特样迁移”。有大量的数据支持佩吉特病的嗜表皮迁移理论。2000年,Schelfhout及其同事为佩吉特病细胞的这种迁移运动找到了原动力。其研究发现,由正常的表皮角质细胞产生并释放的调蛋白-α,不仅是一种细胞运动因子,还是HER-2和HER-3配体。体外实验发现,在乳腺SK-BR-3细胞系中,调蛋白-α与HER-3/HER-2或HER-4/HER-2异二聚体的结合可以促进肿瘤细胞的趋化性和迁移性。同时,在80%以上佩吉特细胞中HER-2基因高表达,而HER-2基因的高表达通常与HER-3和HER-4基因的表达直接相关。

作为进一步支持嗜表皮迁移理论的证据,有研究发现佩吉特细胞与其乳腺深部病灶的乳腺癌细胞在ER和细胞角蛋白表达上存在高度相似性,也提示它们可能有相同的起源。最后,电镜下可以观察到佩吉特细胞具有树突状的突起,这种突起也被认为是佩吉特细胞具有细胞迁移潜能的证据。

另一种理论是表皮内转化理论,认为佩吉特细胞是由乳头大导管表皮基底层内的多潜能细胞原位转化而来。支持该理论的主要证据是有少数佩吉特病患者仅为单纯乳头佩吉特病,不伴有乳腺深部病灶。Mai及其同事用三维立体结构研究了19例伴有DCIS的佩吉特病,发现肿瘤细胞可以通过表皮从一支输乳管蔓延至另一支输乳管,其中5例DCIS成分的边缘是从乳头部指向乳腺深部组织,提示了病变是从乳头向乳腺深部延伸,而不是向乳头方向延伸;佩吉特病所伴发的乳腺深部病灶的解剖学分布与不伴有佩吉特病的DCIS不同。根据美国SEER的资料,498例伴有乳腺深部DCIS的佩吉特病患者中,386例(78%)深部病灶位于乳房中央区,而不伴有佩吉特病的DCIS患者仅有10%病灶位于中央区。最后超微结构显示,佩吉特细胞与邻近角质形成细胞之间存在桥粒连接也支持原位转化理论。

此外,表皮内转化理论另一个有力的证据是乳头表皮内Toker细胞的发现。虽然到目前为止尚没有确切的证据,但研究发现Toker细胞可能是起源于乳头表皮内佩吉特细胞的祖细胞。这一描述首次出现在1970年,Toker细胞为良性的表皮细胞,具有圆形的细胞核和淡染的胞质,体积比典型的佩吉特细胞小。Toker细胞与佩吉特细胞具有相同的黏蛋白表型和免疫分子化学谱,它们之间的区别主要是细胞学特征不同。佩吉特细胞的HER-2蛋白和上皮膜抗原(EMA)通常为阳性表达,而Toker细胞通常为阴性。尽管Toker细胞很可能是佩吉特细胞的前体,但Toker细胞本身的起源还不清楚。

目前,对佩吉特细胞的起源仍存在争议,通过进一步的深入研究来揭示佩吉特病的真正起源是十分必要的,因为佩吉特病的治疗在很大程度上取决于佩吉特细胞的起源。按照嗜表皮迁移理论,乳房切除术被认为是局部的标准治疗;但如果佩吉特细胞来源于乳头表皮,那么乳房切除术的必要性就值得商榷。同时,对未触及肿块且乳腺钼靶X线表现阴性的佩吉特病患者,单纯局部治疗(单纯NAC切除或放疗)后,对剩余乳腺组织是否需要进一步治疗也存在争议。

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