老年乳腺癌的药物治疗

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曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(Trastuzumab)是目前临床上对乳腺癌HER-2阳性者用得最多、最为成熟的直接对抗HER-2蛋白的生物治疗制剂,也是目前唯一被批准用于HER-2阳性乳腺癌的晚期挽救治疗又用于辅助治疗的靶向药物。

曲妥珠单抗对HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效在早年已有很多报道,近年来又有较大宗的针对老年乳腺癌HER-2阳性者应用曲妥珠单抗的报道。Griffiths等利用SEER资料(2000~2006年),分析610例转移性老年乳腺癌(中位年龄74岁)的结果。多因素分析显示,曲妥珠单抗+紫杉醇联合用药组的调整肿瘤死亡率明显低于单独应用曲妥珠单抗组(P < 0.01)。目前,临床上曲妥珠单抗最常与紫杉类联合应用。

曲妥珠单抗对HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的疗效已经在HERA试验和NSABP B-31/N9831试验等多个大型、多中心的研究中得到证实,试验数据还显示年龄>60岁的患者与年轻患者一样都能从术后辅助化疗加曲妥珠单抗治疗中获益。目前,对肿瘤>1cm的浸润性乳腺癌、HER-2阳性者,应用曲妥珠单抗是标准治疗,而瘤体>0.5cm者也可以考虑用曲妥珠单抗。

近年来,陆续有用曲妥珠单抗对HER-2阳性局部晚期乳腺癌患者做新辅助治疗的报道,并且都得到较好的效果。Minckwitz等报道,对HER-2阳性局部晚期乳腺癌仅用化疗的pCR才17%,而用化疗+曲妥珠单抗的pCR可达40%。

目前,曲妥珠单抗应用越来越广。但值得注意的是,曲妥珠单抗与蒽环类联合应用虽然有较好的疗效,但其发生心力衰竭的危险可高达5倍,甚至更高。Pinder等指出,曲妥珠单抗是老年乳腺癌患者发展为慢性心功能不全的危险因素。笔者认为,对老年乳腺癌应用曲妥珠单抗时不与蒽环类联用为妥。另外,老年患者应用曲妥珠单抗要特别加强心功能的监测,建议每2~3个月做有关心功能的检查。

拉帕替尼

拉帕替尼(Lapatinib)是双靶向小分子抗EGFR及HER-2的靶向治疗药物。但目前资料显示,拉帕替尼的效果不优于曲妥珠单抗。Untch等报道一组新辅助化疗的临床研究。全组共620例HER-2阳性、局部晚期乳腺癌。患者在接受化疗(EC)4个疗程后随机应用拉帕替尼或曲妥珠单抗。结果前者的病理完全有效率(22.7%)明显低于后者(30.3%),P = 0.04。O'Shaughnessy等报道一组先前用过蒽环类、紫杉类及曲妥珠单抗而病情进展的乳腺癌,随机应用单药拉帕替尼或拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗。结果联合组的无病生存期(DFS)和临床获益率(CBR)明显优于单药拉帕替尼组(P值分别为0.03和0.02),联合组的OS也高于后者,但无统计学意义(P = 0.11)。Blackwell等报道一组在设计方面与上述很类似的资料,全组296例。结果拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗组无进展生存期(PFS)和CBR均优于单药拉帕替尼治疗组(P值分别为0.008和0.01)。试验分析显示两组的毒副作用都很低,故拉帕替尼联合曲妥珠单抗被认为是对HER-2阳性、不含化疗的可接受的方案。目前,许多单位在临床上将拉帕替尼作为治疗HER-2阳性晚期乳腺癌二线用药。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗(Pertuzumab)也是抗HER-2的生物学制剂。Baselgad等研究报道,808例HER-2阳性的转移性乳腺癌随机分为2组,分别用安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛(对照组)和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(帕妥珠单抗组)作为一线治疗。结果是帕妥珠单抗组PFS(18.5个月)优于对照组(12.4个月),且有显著统计学意义(P < 0.001)。两组总体安全性类似,帕妥珠单抗组发生中性粒细胞减少性发热和3度腹泻稍多,而心脏的毒性无增加。目前看来,帕妥珠单抗是很有潜力的靶向药物,不过尚需更多的研究来进一步证实。

贝伐单抗

贝伐单抗(Bevacizumab, Avastin)是一种抑制血管生成的药物。其作用机制是通过抑制血管内皮生长因子、阻断对肿瘤的血液供应,从而抑制肿瘤生长和在体内扩散。美国FDA于2008年批准贝伐单抗用于治疗复发、转移性乳腺癌,但要求后期研究效果进行确认。可惜的是,后期研究结果发现贝伐单抗不能延长患者的寿命,而且不良反应非常明显。于是,美国FDA于2011年撤销了贝伐单抗对复发、转移性乳腺癌治疗适应证的批文。目前,尽管NCCN乳腺癌诊治指南仍然有紫杉醇+贝伐单抗治疗复发、转移性乳腺癌的推荐,但对老年患者来说缺乏相关证据,必须相当慎重。

依维莫司

依维莫司(Everolimus)是抑制mTOR通路的靶向药物。目前研究初步证明,ER阳性绝经后乳腺癌在非甾体芳香化酶抑制剂治疗失败后应用依维莫司有效。Basega等报道一组Ⅲ期临床研究。入组患者724例,中位年龄62岁,患者均为ER阳性的晚期乳腺癌,并且先前(在辅助期间或在转移复发后)都接受过非甾体芳香化酶抑制剂的治疗。患者随机安排进入依维莫司+依西美坦组(依维莫司组)和依西美坦组+安慰剂组(对照组)。结果依维莫司组的中位PFS(10.6个月)明显长于对照组(4.1个月),P < 0.001。有关依维莫司的其他临床试验正在进行中。

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