男性乳腺癌的病因学及危险因素

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男性乳腺癌发病原因复杂,机制尚未明确。目前认为可能与以下几个因素有关:体内雌雄激素水平失衡、既往乳腺疾病、乳腺癌家族史、某些基因异常、职业和环境因素以及生活方式的影响。

体内雌、雄激素水平失衡

雄激素水平低或缺失

既往有睾丸疾病者如睾丸未降、畸形、损伤、切除术、睾丸炎、先天性睾丸发育不全伴染色体异常(Klinefelter综合征,即XXY综合征)等,由于雄激素水平下降,使得雌激素水平相对较高而增加男性乳腺癌的患病风险。Klinefelter综合征(又称先天性曲精管发育不全)是一种性染色体异常疾病,患者的性染色体中多了一个X染色体,核型为47XXY。临床表现为睾丸发育不全、不育或生精障碍、男性乳房发育、身材过高和骨骼比例失常(类无睾症体型)、血浆睾酮浓度下降、高促性腺激素血症等。其乳腺癌的发病率可达正常男性的20~50倍,与女性乳腺癌的发病率和死亡率相近。瑞典的一组93例男性乳腺癌报道,发现有7.5%的患者具有额外的X染色体。

雌激素水平绝对或相对增高

增加外源性雌激素可能会诱发乳腺癌。有报道使用雌激素治疗前列腺癌后继发乳腺癌的情况。小规模的研究发现,男性乳腺癌患者血清或尿液中的雌激素水平高于正常人。另有研究报道头胎男孩发生乳腺癌的风险是其弟弟们的1.71倍,原因是他们暴露于较高的子宫内雌激素水平中。

肝脏疾病导致对体内雌激素灭活减少,使其水平相对升高也可诱发乳腺癌。肝功能损害和肝血吸虫病患者血清雌激素水平高于正常人,如埃及血吸虫病流行区男性乳腺癌占全部乳腺癌的5%~6%,慢性酒精性肝硬化人群中男性乳腺癌的发病率明显增加。在丹麦进行的回顾性队列研究结果也支持患肝硬化和其他高雌激素水平疾病的男性具有很高的乳腺癌发病风险。

动物实验发现泌乳素可作为癌变的启动因子和促进因子,而许多乳腺癌患者尤其是绝经期妇女,其血清泌乳素水平显著升高。有人推断泌乳素可能与雌激素有协同作用,增加了乳腺组织对致癌因素的敏感性。虽然有研究表明男性乳腺癌患者与正常男性的外周血泌乳素水平没有明显区别,但泌乳素可能会诱发雌激素水平相对较高的男性发生乳腺癌。

另外,糖尿病可以使男性发生乳腺癌的风险翻倍。糖尿病可增加外周血雄激素的芳香化反应,是最常见的引起男性血清雌激素升高的原因之一。

乳腺疾病史

与男性乳腺癌相关性最强、研究最多的是男性乳腺发育(gynaecomastia,GM,见图43-1)。有文献报道男性乳腺癌患者中有30%~50%合并男性乳腺发育,在其发育的乳腺组织中可见小管上皮细胞异常高度增生,并与癌灶间有明显的细胞移行。由于总人群中大约有30%以上的男子有乳腺发育,因此男性乳腺癌患者中乳腺发育的比例并不一定高于一般人群。有人认为1%的男性乳腺发育症患者可能演变成乳腺癌,但男性乳腺发育是否使男子易患乳腺癌尚无定论。

男性乳腺发育

图43-1 男性乳腺发育

乳腺癌家族史

与女性乳腺癌相似,男女亲属的乳腺癌家族史是男性乳腺癌的患病危险因素之一。数据显示20%的男性乳腺癌患者有一级女性亲属患乳腺癌。一般认为,一级男女亲属患乳腺癌使男性乳腺癌发病风险增高2~3倍。患病的亲属越多,发生乳腺癌的概率越大。一级亲属患乳腺癌时年龄不足45岁的男性发生乳腺癌的风险要比那些一级亲属发病年龄较大的男性要高。另外,家族中患有其他恶性肿瘤者也不少见,兄弟或父子同患乳腺癌的病例也曾有报道。天津市肿瘤医院126例男性乳腺癌患者中20例(15.8%)有恶性肿瘤家族史,3例(2.4%)为乳腺癌家族史,其中2例有多名亲属患恶性肿瘤。

遗传学因素

乳腺癌易感基因

BRCA-1、BRCA-2是遗传性女性乳腺癌的易感基因,该基因突变的女性其一生中患乳腺癌的风险为40%~70%。在男性乳腺癌患者中,也可检测到两个基因的突变。多项研究结果显示,BRCA-2的突变发生率为4%~40%,高于BRCA-1的突变率,与男性乳腺癌的发生关系似更密切。对于BRCA-2突变携带者,到70岁其累计男性乳腺癌发生率为6%。BRCA-2基因突变的男性乳腺癌患者常较年轻,组织学级别较高,预后较差。

其他基因变化

Cowden综合征是一种PTEN基因突变的多发错构瘤综合征,发病率为1/25万,主要表现为皮肤、黏膜、乳腺和甲状腺多发错构瘤,其中20%~25%的女性患者终生伴随乳腺癌的患病风险。文献报道2例Cowden综合征家族史的男性乳腺癌患者有PTEN基因的突变。另外,雄激素受体的DNA结合区发生基因突变可能会增加男性乳腺癌患病风险,其他与男性乳腺癌有关的突变基因有CHEK2、p53、AR、ESR、CYP17,它们与男性乳腺癌的确切关系仍需进一步的研究证实。

职业和环境因素

暴露于热和电磁辐射的工作环境可能与男性乳腺癌的发病相关。长期在高温环境如高炉、钢厂中工作的男性患乳腺癌的风险明显增加,这可能与长期暴露于高温环境引起的睾丸功能衰竭症。有关职业暴露于汽油和尾气也可增加患癌风险,目前公认的致癌物多环芳炔(PAH)存在于烟草烟雾和汽车尾气中。有研究发现在富含汽油和尾气环境下工作大于3个月的男性,发生乳腺癌的危险性增加2.5倍。另外,高辐射环境使男性患乳腺癌的风险明显增加,动物实验表明,电磁波辐射可抑制松果体功能,降低褪黑素水平,从而增加乳腺肿瘤的发生率。

生活方式

饮酒与女性乳腺癌的发生有关。对女性来说,每日每增加10g乙醇摄入,乳腺癌的患病风险会增加7%。而酗酒与男性乳腺癌的发生也有一定的相关性。丹麦一项对于11 642例男性肝硬化患者的研究表明,酗酒导致男性患乳腺癌风险较对照组增高4倍。欧洲一项对乙醇摄入量与男性乳腺癌发病关系的对照研究表明,每日每增加10g乙醇摄入,乳腺癌的患病风险会增加16%。大量饮酒者(每日饮酒量>90g)比小量饮酒者(每日饮酒量<15g)患男性乳腺癌的风险高6倍。

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