乳腺癌,炎性乳腺癌分子生物学基础

癌细胞弥漫性阻塞皮肤淋巴管导致引流受阻是IBC炎性样临床表现的基础,而不是真正的炎症反应。病理学上皮肤淋巴管内癌栓是IBC的特征性表现,但只在不到70%的IBC中见到,因此不是确诊IBC必须具备的病理学依据。临床、流行病学及生物学研究资料提示,IBC是生物学上有别于LABC的一个类型。病理学上IBC不具有特定的组织学类型,但通常显示为高组织学分级和核分级,以及较非IBC更显著的血管、淋巴管侵犯。与LABC相比,IBC多表现为ER和PR阴性,以及HER-2和EGFR过表达或基因扩增。

IBC极易侵犯血管、淋巴管,但其分子学基础尚不明确。有研究表明,IBC可能是黏附分子、血管生长因子及肿瘤细胞释放蛋白因子等多种因素协同作用的结果。E-钙黏蛋白是钙依赖转膜糖蛋白,对维持上皮细胞的黏附至关重要。Colpaert等报道35例IBC患者,其中33例呈强E-钙黏蛋白表达,而且E-钙黏蛋白在淋巴管内的癌栓中也高表达,表明E-钙黏蛋白对增加肿瘤细胞间黏附以及形成和稳固癌栓是必需的。体外研究发现,抗E-钙黏蛋白抗体可使肿瘤细胞团内细胞间黏附降低;此抗体使IBC移植模型(MARY-X)肺淋巴管内的癌栓松散、消失,而MARY-X转染了显性负突变的E-钙黏蛋白则导致减弱肿瘤生长及减少淋巴管内癌栓形成。MUC 1可能是IBC血管淋巴管内转移的另一个关键因素。MUC 1是细胞表面的糖蛋白,也是血管内皮细胞表面的黏附受体(E-选择素)的配体,MUC 1上一个由sialyl-LewisX/A组成的结构是E-选择素的结合位点。Alpaugh等的研究显示,MARY-X细胞表达的MUC 1有sialyl-LewisX/A缺陷,肿瘤细胞因此不能黏附到血管内皮细胞,从而促使癌栓游离于循环之中,为肿瘤细胞弥散创造了条件。表达E-钙黏蛋白和MUC 1缺陷的联合作用可能是IBC凶险生物学行为的分子基础之一。

在血管及淋巴管生成的研究中,Colpaert等发现IBC内血管密度及内皮细胞增殖率均增高,其中薄壁的未成熟血管达90%,致使肿瘤细胞更易穿越。Bieche等用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测到IBC中血管生成因子和细胞因子表达上调,这些因子是血管内皮生长因子(VEGF)、血栓素A2(TBXA2R)、前列腺素内过氧化物合酶2/环氧化酶2(PTGS 2/COX 2)、血栓调节蛋白(thrombomodulin)、血管生成素2(angiopoietin 2)、白细胞介素-6(IL-6)、C-C趋化因子3/巨噬细胞炎性蛋白1和C-C趋化因子5/激活T细胞表达和分泌的调节蛋白。van der Auwera等用RT-PCR证实,IBC的淋巴管多种生成因子(VEGF-C、VEGF-D、fms相关酪氨酸激酶4、Prox-1和淋巴管内皮受体-1)的表达显著高于非IBC。动物模型显示过表达VEGF-C和VEGF-D的肿瘤细胞可诱导肿瘤内部和肿瘤周边的淋巴管生成,有利于其扩散转移,而抗VEGF受体的抗体可以阻止淋巴管生成和淋巴结转移。

RhoC-GTPase是一种在乳腺癌中表达的癌基因,参与细胞骨架重建,增加细胞移动浸润,诱导肌动蛋白纤维和局部黏附成分形成。它在IBC中的表达远远高于LABC(90%对比38%)。Kleer等发现RhoC-GTPase过表达与高组织学分级、淋巴结阳性、激素受体阴性及HER-2阳性相关,是预后不佳的指标,也是对蒽环类化疗不敏感的因素。与此相反,WISP 3基因在大多数IBC(80%)不表达。体外研究显示,当IBC细胞株(SUM 149)中WISP 3表达增高时,其迁移、浸润和增殖力下降;而靶向敲除WISP 3可增加RhoC的表达,从而促进浸润转移。这些结果表明WISP 3有抑制肿瘤生长转移的能力。RhoC和WISP 3表达互为平衡,调节IBC癌细胞的浸润及转移。这两个基因有可能成为IBC预后判断指标和治疗靶点。

最近将高通量基因表达和组织芯片应用于IBC基因表达研究。van Laere等采用cDNA芯片分析19例IBC和40例非IBC的基因表达,发现115个基因在IBC过表达,其中20个过表达基因中有3个与IGF信号相关。核转录因子κB(NF-κB)为细胞增殖、凋亡和迁移的重要调节子。van Laere等采用cDNA芯片发现IBC中的NF-κB表达较非IBC增高,这一发现随后被RT-PCR证实。可见,NF-κB转录因子通路在IBC进展中发挥重要作用,靶向抑制NF-κB可能有治疗前景。

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