TNM的确定

目录

原发肿瘤(T)

确定肿瘤的大小

原发肿瘤的大小(T)可以通过临床表现(体格检查和影像学检查)和病理检查进行测量。肿瘤的临床大小(cT)应根据临床表现确定,但可能仍有一定的误差。因为一些癌灶侵及的范围靠目前的影像学检查还是不准确的,同时也因为肿瘤存在异质性(乳腺癌很可能是由占不同比例的浸润性和非浸润性成分组成,而目前影像学检查无法将两者进行明确区分)。肿瘤病理大小(pT)也因为同样的原因而可能不能被准确测量,尽管微观评价可以区分肿瘤的浸润性与非浸润性部分,同时微观pT应根据肿瘤的浸润性部分大小来确定并记录到最接近的毫米。在手术切除之前通过组织活检技术(特别是真空辅助微创活检或者空芯针穿刺)诊断的患者,只测量残余的肿瘤大小可能会导致T分期的低估和肿瘤的分期不足,特别是对于那些小肿瘤。在这样的情况下,最初的浸润性乳腺癌灶大小应该将影像学、大体测量、显微组织学检查的结果结合起来进行综合估计和验证。

在组织活检后残留的浸润性癌的基础上增加到最大径同样是不可取的,因为这样往往会高估肿瘤的最大径。一般来说,只有影像学显示肿瘤为较大浸润性癌时,组织活检的最大径才能用于T分期。

对于接受全身新辅助化疗和放疗的患者,一般只做穿刺活检,仅有cT,即影像学和触诊的肿瘤大小,没有治疗前pT。因此,治疗前通过临床和影像学检查结果测量的肿瘤大小(cT)是最准确的。治疗后的肿瘤大小(ypT)应该将影像学、大体测量、显微组织学检查的结果结合起来进行综合估计。

原位癌的分期

原位癌不论大小,只要没有浸润成分就归为Tis,一般会用括号注明次级分类亚型。目前公认的3个亚型,包括DCIS、LCIS及不伴肿块(临床)或浸润性癌(病理)的乳头佩吉特病,它们分别为Tis(DCIS)、Tis(LCIS)和Tis(Paget)。导管内癌是乳腺DCIS的旧称,现在偶尔使用。如果出现该术语(不提倡),应该被分类为Tis(DCIS)。“DIN”是一个新提出的仍未被广泛接受的术语,ADH并不能归于Tis。只有DCIS含或不含ADH(DCIS±ADH),才能归为Tis(DCIS)。“LIN”同样是一个新提出的未被广泛接受的术语,ALH并不能归于Tis。只有包含LCIS含或不含ALH(LCIS±ALH),才能归为Tis(LCIS)。同时存在DCIS和LCIS者,被归为Tis(DCIS)。

佩吉特病的定义为:由非浸润性乳腺癌上皮细胞引起的乳头和乳晕表皮的渗出和结痂样改变。它的分期有以下几种情况:①同时伴有乳腺实质的浸润性癌,此时肿瘤分期应以浸润成分的大小进行划分。②对于非浸润性癌来说,通常是指DCIS,偶尔指LCIS,肿瘤的分期应基于其伴随的原位癌来划分。无论是有浸润性癌成分的佩吉特病,还是没有浸润成分的佩吉特病,临床表现都应该详细记录。③不伴有乳腺内肿块的佩吉特病被归为Tis(Paget)。

非浸润性癌的大小不影响它们的分期,考虑到肿瘤的大小可以影响综合治疗方案的制订,所以肿瘤的大小应该基于影像学、肉眼大体所见和显微镜下所见来进行综合判断。

LCIS的肿瘤大小评估有一定难度,但可以通过临床、影像学、病理学特征来作为参考。

乳腺癌微浸润

微浸润是指癌细胞的范围超出基膜进入邻近组织,浸润性癌病灶最大径不超过1mm。当只有一个微浸润病灶时,可以用微测量方法记录。当有多个病灶时,不考虑所有单个病灶的总和,仅按照最大的浸润病灶进行分期。当病灶太多而无法计算时,可以采用估算的方法,但前提是没有一个病灶超过1mm。尽管目前认为乳腺癌微浸润的预后较好,但多病灶乳腺癌微浸润对临床的影响还没有被广泛理解。

同时同侧多发性原发癌

在同侧乳腺发生的浸润性癌,肿瘤分期依据最大浸润性癌的大小来划分,而不是几个肿瘤大小的总和。对于较小肿瘤不制订单独的T分期。浸润性癌可以代表多个不同的肿瘤或者具有复杂形态的单个肿瘤。要靠临床和病理的联合应用(尤其是形态学)来进行具体区分,在某个特殊的病例里需要更加准确的定义。在宏观上肿瘤的表现是非常相似的(如<5cm的肿瘤),尤其是它们具有相似的组织学形态,最有可能是一个肿瘤的复杂形状,分期应该基于肿瘤的最大径。微观上能全面揭示肿瘤病灶在某一区域的连续性,然而对于密度均匀的两个肿块就需要对其多块取材进行判断。这些标准仅适用于多个宏观肿瘤,并不适用于一个宏观肿瘤与多个单独的微观肿瘤。

双侧同时乳腺癌

双侧癌灶各自按照在单个乳房的原发灶进行分期。

炎性乳腺癌

炎性乳腺癌是以乳腺1/3或更多的皮肤出现弥漫性红斑和水肿(橘皮征)为特征的临床病理改变,通常不伴有可扪及的肿块。炎性乳腺癌的分期是T4d。需要指出的是,炎性乳腺癌主要靠临床诊断。影像学检查可以检测到乳房肿块,并发现特征性的全乳皮肤增厚。但只有病理检测到的皮下淋巴管癌栓而没有上述所说的临床皮肤改变,不能定义为炎性乳腺癌。然而,对于炎性乳腺癌同时伴有乳腺实质或皮下淋巴系统的浸润性癌时,组织学的诊断依然十分必要,同时还要考虑ER、PR和HER-2的表达状态。局部晚期乳腺癌直接侵及皮肤或致皮肤溃疡,而没有出现上述的典型临床皮肤改变,即使有皮下肿瘤癌栓也不能定义为炎性乳腺癌。因此,炎性乳腺癌不适用于那些延误诊断的局部晚期乳腺癌患者在疾病晚期出现的乳房皮肤相应的变化。炎性乳腺癌的所有特征都表现得非常典型的病例较为罕见,但是如果皮肤受累不到1/3,应该被归为T4b或者T4c。

乳房皮肤异常

皮肤酒窝征、乳头凹陷或其他在T4b和T4d中所描述的皮肤异常若发生在T1、T2或T3,不改变分期。

区域淋巴结(N)

宏转移

区域淋巴结无法评价时(先前曾切除或者切除淋巴结未进行病理检查)归为NX或pNX;未发现淋巴结转移者归为NO或pNO。

对淋巴结阳性患者来说,N1是指一个或多个可活动的同侧腋窝淋巴结转移,N2a是指转移淋巴结彼此固定(成团)或与其他结构固定,N3a是指同侧锁骨下淋巴结转移。临床检查或影像学发现内乳淋巴结转移,但不伴同侧腋窝淋巴结转移者归为N2b;影像学或临床检查发现内乳淋巴结转移,同时伴有同侧腋窝淋巴结转移者归为N3b。不论是否伴有腋窝淋巴结或内乳淋巴结转移,锁骨上淋巴结转移者归为N3c。

尽管>1.0cm的淋巴结可以通过临床和影像学技术检测到,但是仍应尽可能地采用细针穿刺或者细胞/组织学检查。如果临床或影像学检查中的一种定义为淋巴结转移,或者只通过细针穿刺定义为恶性,而不是靠手术切除后的病理检查结果,则可以假设存在转移,为临床分期提供依据。但病理分期的原则仅适用于由手术切除并通过组织病理学检查之后的淋巴结。

病理检查发现淋巴结内存在一个以上>2mm,并且其余可测量的病灶必须>0.2mm(至少是微转移)转移灶的患者可以划分淋巴结分期,而淋巴结内存在<0.2mm肿瘤病灶的患者应该排除在外,但是应包含在总的淋巴结评估中。1~3个腋窝淋巴结转移为pNla;4~9个淋巴结转移为pN2a;10个以上淋巴结转移归为pN3a。由前哨淋巴结活检术而非影像学检查(除外放射性核素)或临床检查发现的内乳淋巴结转移,如果不伴有腋窝淋巴结转移归为pN1;如果伴有1~3个腋窝淋巴结转移归为pNlc;4个或4个以上的腋窝淋巴结转移归入pN3b。临床及影像学检查(不包括放射性核素)怀疑有内乳淋巴结转移时,按组织学证实的不伴有或伴有腋窝淋巴结转移者,分别归入pN2b和pN3b。组织学证实的同侧锁骨上淋巴结转移者归为pN3c。不论原发肿瘤的大小以及分期,pN3c的肿瘤归为ⅢC期。对于开始依据前哨淋巴结活检术进行分期,之后又进行全腋窝淋巴结清扫术的患者,依据总的腋窝淋巴结清扫结果(包括前哨淋巴结)进行分期。如果前哨淋巴结和非前哨淋巴结被清扫的数量少于标准的低位腋窝淋巴结清扫的数量(小于6个淋巴结),那么以前哨淋巴结活检术作为N分期的依据。被作为分期的淋巴结数量是根据组织学定义的,避免过多的清除淋巴结或者清除过多不含有淋巴结的脂肪组织。

淋巴结病理评估的优点是可以确定所有转移的淋巴结,对所有淋巴结进行评估,且大的淋巴结如行非连续切片,两张组织片间距离应<2.0mm。每片的组织学检测都能有效地检测到所有转移的发生,尽管有时最大的转移淋巴结可能需要重新检测。虽然对淋巴结蜡块更全面的评估也不能作为分期的依据,但是多层切片病理技术和免疫组化技术可以用来检测其他肿瘤病灶,尤其是≤2.0mm的病灶(微转移和孤立的肿瘤细胞)。

孤立肿瘤细胞和微转移

孤立肿瘤细胞(ITC)是指最大径不超过0.2mm的单个细胞或小的细胞株,通常没有恶性的组织学证据。无论检测的淋巴结中是否包含ITC,只要没有发现>0.2mm的转移灶,区域淋巴结就应该标记为pN0(i+)或pN0(i+)(sn)。但也要视情况而定,有时需要记录含有ITC的淋巴结数量。

0.2mm大小的三维细胞簇中大约包含1 000个肿瘤细胞。因此,如果明确有200个独立的肿瘤细胞以分散或以椭圆形或球形的形式聚集在淋巴结的一个横断面上,这样很有可能至少有1 000个肿瘤细胞存在于该淋巴结中。在这种情况下,应该归为淋巴结微转移(pNlmi)。

细胞在淋巴结横断面或纵断面或整个组织块中不同的水平不会叠加,即使淋巴结被切成很多个薄片,200个细胞也只能出现在一个断面中。由于ITC的上限和微转移的下限存在很大程度的重叠,因此淋巴结的一个横断面只存在200个肿瘤细胞的这个阈值,是指导病理学专家区分ITC与微转移的一个重要参考。

微转移指肿瘤细胞最大径>0.2mm,但<2.0mm。当至少发现一个微转移灶,但未见>2mm的转移灶时,所涉及的淋巴结数量可不计入转移淋巴结数,区域淋巴结归为pNlmi或pNlmi(sn)。但也要视情况而定,有时需记录所涉及的淋巴结数量。

不管浸润范围是否局限于淋巴结或延伸至淋巴结外(淋巴结外或囊外延伸),或完全存在于淋巴结外甚至侵袭脂肪,癌灶的大小由相互融合或连续的肿瘤细胞的最大范围决定。当淋巴结内存在多个癌灶时,以相互连续的肿瘤细胞的最大尺寸来判断是ITC还是微转移,而不以所有单个癌细胞总和来判断。当癌灶导致胶原纤维(促结缔组织增生)间质反应时,相互连续的癌灶大小和纤维化的范围就是转移灶的大小。当单一病例包含多个阳性淋巴结,并且每个淋巴结中最大癌灶是绝对独立时,那么每个类别(转移、微转移、ITC)的淋巴结数量需单独记录,有助于淋巴结的分期。

当淋巴结检测为组织学阴性,同时利用RT-PCR技术检测到上皮细胞标记,区域淋巴结相应归为pN0(mol+)或pN0(mol+)(sn)。当清扫的淋巴组织范围足够大,可以判断淋巴结转移情况时,不推荐利用分子病理学分析被清扫的淋巴组织,并进行组织学评估或分期。但是,临床数据需要住院医师详细收集记载。

远处转移(M)

未发现远处转移的患者归为cM0;存在1个或1个以上远处转移灶的患者归为cMl;锁骨上淋巴结转移视为N3。除非有临床证据证明有远处转移(cMl)或活检证明有远处转移(pMl),否则认为无远处转移(cM0)。

发现远处转移的临床意义是帮助判断患者是否需要长期的治疗。确定远处转移常需要对患者的情况全面了解,每个病例依照相应的指南进行个体化检查,包括影像学检查、血液检测和组织活检。虽然推荐进行病理活检,但由于可行性和安全性考虑,常常难以对临床表现为可疑转移灶进行病理活检。而且很难在第一眼就判断患者是否发生了远处转移,常需要后续的检查来排除或者确认,这是一个反复判断的过程。即使有可能在最初发现乳腺癌原发灶时就已经出现了转移,除非在诊断疾病的阶段就已经发现了可检测的远处转移,否则应该界定为无转移(M0)。之后新发现的转移灶不考虑为最初的分期状态,应认为这是疾病进展后的复发性Ⅳ期。

体格检查

临床上诊断转移性疾病,应依据典型的症状和影像学技术进行完整的体格检查,对症状的改变、体检结果、影像学结论、化验结果进行综合分析,必要时可重复进行检查。单靠体格检查结果很少能判断为远处转移(M1),常需要辅以影像学检查。如果可能,应该进行组织学活检。

影像学检查

如果临床考虑无远处转移,就没有必要给患者进行影像学检查,而且不能单靠影像学检查来判定乳腺癌是否有远处转移。当然,所有指南规定,在以往的体格检查中曾发现可疑病变,或不断进展的肝或骨骼功能的血清学指标异常,都提示需要进行影像学检查,如骨或组织显像、横断面成像。多数专家认为,对于血液检验正常并且处于T1~2N0期的无症状乳腺癌患者,用全身影像学检查评估转移是不合理的,而多数专家同意对Ⅲ期患者进行影像学检查来评估有无转移是合理的,并推荐加入T2N1期的患者。

无论如何,分期研究应侧重于常见的转移部位,或者出现症状的部位,或者血液检查提示病变的部位。如果发现了转移的一些典型症状,或早期检查就发现了一些明确的改变并高度怀疑转移者,将其归入M1分期。影像学检查与评估还经常导致那些新诊断为乳腺癌的患者出现假阳性的可能。所以只要可行,应对怀疑转移部位进行病理学检查确认。

组织活检

对可疑病变的活检类型受可疑的转移部位的影响,同时还与患者的喜好、安全、医疗团队的专业知识和活检设备有关。细针穿刺活检是足够的,尤其对于内脏病变,并提供合理的细胞病理学解释。活检阴性或细胞异型性可能带来“假阴性”的风险,尤其在骨或硬癌的病变中,所以考虑重复活检或其他活检技术,如空芯针或开放手术活检。病理检查应该包括标准的HE染色。在某些情况下,可能需要进一步做免疫组化染色,或其他专业测试来明确是乳腺癌还是其他类型的癌症。如果不能从原发肿瘤获得充足的生物标记(ER、PR、HER-2等),应在转移灶的免疫组化染色中分析其生物标记情况。但需要注意的是,对从骨活检组织中检测出的结果应采取谨慎的评价,因为无论是免疫组化(IHC)还是荧光原位杂交(FISH),脱钙过程都可能造成假阴性结果。其他临床和影像学检查是阴性结果时,偶然发现癌细胞,或癌细胞病灶≤0.2mm,或发现循环肿瘤细胞,不应该单独构成远处转移。

实验室检查

患者肝功能测试异常时应进行肝成像,而碱性磷酸酶升高或钙水平异常,或有一些不明显的症状,应进行骨成像或骨显像。不明原因的贫血和血细胞减少,需要一个完整的血液学评价(如外周血涂片、铁的测定、维生素B12或叶酸水平测定),以及骨成像和骨髓活检,并对结果进行综合分析。其他不明原因的实验室指标异常如肾功能异常等也应该及时适当地进行影像学检查。肿瘤标记升高可能与不同程度的假阳性和没有很好的分析有关,常规的检测如CA15-3、CA27.29、癌胚抗原(CEA)和其他的蛋白质标记对于分期没有影响。

循环肿瘤细胞、骨髓微转移及散在肿瘤细胞

在没有明显的临床或影像学表现或病理结果时,在血液中检测出CTC或骨髓中有微转移(≤0.2mm)或散在淋巴结转移,不应该被用来确定发生远处转移。然而,越来越多的研究显示,骨髓微转移和循环肿瘤细胞虽归为M0,却对疾病的预后有影响,有增加疾病复发或缩短生存的风险。因此,基于其在组织学上的意义,将骨髓、血液或其他远离乳腺的器官和淋巴结的微转移引入新的术语M0(i+)。对于已经处在乳腺癌M1(临床或影像学检查有转移)的患者,当检测出CTC的时候,虽然已经显示与生存呈正相关,但CTC及其数量不改变整个分期。

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