乳腺癌的新辅助化疗的概念

乳腺癌的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)为新辅助全身治疗(neoadjuvant systemic treatment,NST)的一部分。NST还包括新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy)和近年来兴起的新辅助治疗联合生物学靶向治疗。NST是指乳腺癌在局部治疗前先以全身治疗,故又称为初始全身治疗(primary systemic treatment)。与NAC的同义词有术前化疗(preoperative chemotherapy)、初始化疗(primary chemotherapy)及诱导化疗(induction chemotherapy)。在初期的文献中,对LABC及炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer,IBC)的新辅助化疗常称为诱导化疗,在局部治疗后的继续辅助化疗称为巩固化疗(consolidation chemotherapy)。目前,几乎所有的文献均通称为新辅助化疗。

新辅助化疗的理论依据及其合理性:实验室乳腺癌动物模型研究结果显示,将原发肿瘤切除后,转移灶肿瘤迅速增长。Fisher等在鼠乳腺癌动物模型实验中,曾进行切除原发肿瘤与给予化疗的间隔时间对转移灶肿瘤生长影响的研究。实验设计:将患有原发性乳腺癌鼠分为切除原发肿瘤化疗和不化疗两组。化疗组又分为术后化疗(术后当天、第3天和第5天化疗)和术前化疗。术前化疗后,第5或第7天切除原发肿瘤。化疗药为环磷酰胺。观察指标:残留肿瘤细胞标记指数(labeling index,LI)和转移灶肿瘤的增长状况及实验动物的存活情况。结果:①切除原发肿瘤后,残留灶LI明显增高,术后第1天平均增加32%,第3天增加55%;同时,远处转移肿瘤迅速增长(P=0.02)。②原发肿瘤切除与化疗时间对LI的影响。肿瘤切除当天给予较大剂量化疗,比术后第3天给药(此时转移灶LI正处高峰)更有效,而且在以后的任何时间内残留肿瘤细胞LI未再增高,转移灶肿瘤生长也受到抑制。随化疗给药时间的推迟,对LI和转移肿瘤的作用也延缓、减弱。与不化疗组相比,化疗组均能不同程度地阻滞残留肿瘤的增长,而对肿瘤增长产生最大抑制效果的是术前化疗后5天再切除原发肿瘤,这时测定残留肿瘤细胞LI处于最低值。③实验动物的生存情况。原发肿瘤切除前或切除当天给予化疗的死亡率低;术后化疗的生存率,随化疗时间距原发肿瘤切除时间的延长而下降。术后7天才给予化疗者,生存期与不化疗组的一样。术前化疗者的存活期比术后当天化疗者要长(分别为34天和28天)。实验显示,原发肿瘤切除后,随之发生转移肿瘤快速增长的动态变化,并非由于肿瘤细胞周期或DNA合成时间缩短,而是当切除原发肿瘤后,刺激残留肿瘤非周期细胞由G0~G1期进入S期增殖。先给予化疗直至LI降到最低后再切除原发肿瘤,能预防由于切除原发肿瘤导致的LI增加,远比术后任何时候给予化疗能更有效地抑制残留肿瘤负荷和延长生存时间。实验结果提示,当乳腺癌存在微小转移时,尽早应用化疗会更有效,这为临床采用术前化疗治疗乳腺癌提供了依据。

乳腺癌具有易发生血行播散的生物学特性。在乳腺癌的“早期”阶段,常可发生周身的亚临床微小转移,故将乳腺癌称为“全身性疾病”。近30年来,大量的临床试验结果证实,早期乳腺癌辅助化疗后DFS和OS显著提高。国际乳腺癌治疗协作组EBCTCG组织多中心协作研究,分别于1988、1992和1998年公布了乳腺癌辅助化疗的meta分析结果。1998年的报告包括了47个单位、17 723例乳腺癌、随访15年。结果:联合化疗组的乳腺癌年复发率下降24%,年死亡率下降15%。无疑,这一成绩主要归功于化疗根除了周身的微小转移。从理论上讲,当存在亚临床转移情况下,首先在使全身微转移得以控制的前提下,再采用局部治疗,才有可能获得更多治愈的机会。临床尚未出现转移征象前,尽早给予全身治疗更为合理。术前化疗尚有在转移灶细胞未产生自发性耐药前将其杀灭,对防止肿瘤产生耐药具有一定意义。

从临床实用角度,LABC手术切除常有困难,尤其对不可手术的LABC,是长期困扰外科医师的一大难题。乳腺癌对化疗药物比较敏感,化疗后肿瘤缩小,手术易切除,一些不可手术的变为可手术切除,为这部分患者获得手术治疗的机会;也为肿瘤较大,不适合保乳的患者创造了保乳治疗的条件。

从20世纪70年代开始,已有大量的术前化疗与术后辅助化疗对照的随机试验,经长期随访后证实,术前化疗并未因术前化疗延迟手术而影响患者的预后(DFS和OS)。

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