乳腺佩吉特病的治疗及预后

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佩吉特病的治疗包括以外科手术为主的局部治疗,对伴有乳房深部病灶的患者,还需要依据所有部位肿瘤的分期和生物学特征进行系统辅助治疗。佩吉特病的传统手术方式是全乳切除加腋窝淋巴结清扫,即使对不伴有乳房深部病变的佩吉特病患者,全乳切除仍是适当的治疗选择之一。除此之外,佩吉特病的局部治疗方式还包括单纯肿块切除、单纯放疗、保乳手术及前哨淋巴结活检等。由于乳腺佩吉特病患者数量较少,且绝大部分文献是回顾性的,缺少大规模随机对照研究,因此在局部治疗的部分领域尚存在争议,尤其是病变仅局限于乳头的患者。

局部治疗

单纯局部切除术

以往研究表明,单纯乳头佩吉特患者其乳腺深部病变仅局限于一个或多个最末端的输乳管。因此,按照表皮内转化理论,对这些患者行NAC的单纯切除是佩吉特分级治疗干预的合理选择之一。但是,在不同研究中采用该术式的患者局部复发率差别很大。在一个小的临床研究中,Lagios等对未触及肿块且钼靶阴性、渴望保留乳房的5例佩吉特病患者行单纯局部切除术。其中4例患者行NAC全部切除术(3例还接受了钼靶引导下活检或乳头深部4个象限的盲切活检),1例行部分NAC切除术。结果发现,2例患者病变仅累及乳头皮肤,3例累及输乳管。经12个月的随访,其中1例患者(最初行部分NAC切除术)出现残存乳晕区复发,随后接受复发病灶重新切除而不是乳房切除术。该患者在随后43个月的随访过程中,也未出现乳房深部病变及钼靶异常表现。其余4例患者在平均50个月(30~69个月)随访中未出现局部复发。Dixon等报道10例乳房内未触及肿块、钼靶表现仅限于乳头改变的佩吉特病患者,接受NAC切除加乳头深部锥形切除术。尽管所有患者有显微镜下阴性切缘,4例患者在术后8~19个月出现局部复发,其中3例为浸润性癌,2例出现远处转移,1例死亡。Anelli等报道118例佩吉特病患者,其中14例为没有浸润性癌证据的佩吉特患者,施行包括NAC的中央区乳腺切除术,且显微镜下切缘阴性,其中9例术后接受放疗,5例未接受放疗。中位随访56个月(12~150个月),术后接受放疗的9例患者仅1例出现复发,而未接受放疗的5例患者中有3例出现局部复发。因此,由于术前体检及影像学检查对乳房深部病变常存在较高的低估率(约40%),虽然对单纯乳头佩吉特病患者施行局部切除术可获得较高的局部控制率,但对于存在乳房深部病变的佩吉特病患者单纯采用该术式而不加放疗可能不是最佳选择。

单纯放疗

乳腺佩吉特病单纯放疗文献报道不多,结果各异。以往研究表明,对DCIS患者行肿块局部切除加放疗即可获得较高的局部控制效果,10年局部-区域控制率为91%。因此,对于乳腺佩吉特病局限于乳头、临床和影像学检查阴性的患者,是否可单用放疗替代根治性手术?目前尚需大型临床研究证实这一假设。有几个证据支持对乳腺佩吉特病仅局限于乳头和周围皮肤的患者采用单纯放疗:①由于需要治疗的肿瘤范围较小,局部可达到较高治疗剂量(60~65Gy),而不至于对周围正常组织造成严重损伤,从而保证较高局部控制率;②局部复发能被临床检查和钼靶早期发现,及时采取补救外科手术不会对患者预后造成不利影响;③放疗能保留乳房,具有巨大心理优势。

Fourquet等对20例病变局限于乳头的佩吉特病患者中的17例采用乳腺和区域淋巴结(腋窝和内乳淋巴结)单纯放疗,3例采用局部切除加放疗,平均放射剂量为57Gy,90%患者接受局部增量照射,平均增量部位的总剂量达72Gy。中位随访7.5年,没有患者死于乳腺癌,仅有3例患者出现局部复发。

Stockdale等报道28例采用根治性放疗的佩吉特病患者,其中19例患者放疗前未触及肿块且钼靶阴性。经5年随访后,16例保持无病生存,3例出现局部复发,接受了乳房切除术。7例乳房有肿块的患者,放疗后均出现局部复发,并有4例出现远处转移。

Bullens等报道13例病变局限于乳头及周围皮肤、活检证实无乳房深部病灶的佩吉特病患者,全乳接受30~65Gy照射,并给以瘤床加量到总剂量60~70Gy。中位随访52个月,没有1例患者出现复发及转移。

尽管缺少随机临床研究,单纯放疗无法直接与乳房切除术相比,但这些回顾性研究表明对部分乳腺佩吉特病患者单纯放疗有一定价值。然而,放疗经常作为联合治疗中的一部分,常在手术切除病灶后进行。

保乳手术

尽管大量研究已表明,对其他部位乳腺癌而言保乳术与乳房切除术在患者生存上无差异,但对佩吉特病患者保乳治疗的资料仍很有限,缺少前瞻性随机临床试验直接比较保乳术与乳房切除术的优劣,NSABP B-06研究也将佩吉特病患者排除在外。根据美国SEER的报道,无论是否伴有乳房深部浸润性癌或DCIS,保乳术和全乳切除术后患者15年乳腺癌专属生存率无显著差异。但1988~2002年接受手术治疗的1 642例佩吉特患者中,仅有293例(18%)接受了保乳手术。

外科医师在对佩吉特病患者行保乳手术时存在许多顾虑。即使临床未触及肿块,仍有相当多的佩吉特病患者可能伴有乳房深部DCIS或浸润性癌;有20%~40%的佩吉特病的病灶常常是弥散、多中心的,在相当多的患者中乳房深部病灶可能不位于NAC下方,没有明显解剖学联系的较远部位也可能存在病灶;活检仅能发现靠近乳头部位的病灶,但不能发现其他部位的多灶性病变。此外,由于佩吉特病患者行保乳手术时需要切除包括NAC在内的中央区乳腺组织,如何保证术后较好的美学评价也是一个值得考虑的问题。

2011年,Onoe等对59例接受全乳切除的佩吉特病患者的乳房切除标本研究发现,55例患者存在乳房深部病灶,锥形切除以乳头为中心的3cm和4cm范围内的乳腺组织,分别能够保证完全切除74%和85%的乳房深部病灶。因此,对部分佩吉特病患者,保乳手术是可行的。

2001年欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)发表了一项佩吉特病保乳治疗的前瞻性研究,1987~1998年61例临床未触及肿块且组织学证实无乳房深部浸润性癌的佩吉特病患者接受保乳治疗,其中绝大多数(93%)伴有DCIS,仅7%患者为单纯乳头佩吉特病。保乳手术治疗包括NAC的完全切除和乳晕下乳腺组织的锥形切除,且要求切缘组织学阴性。如切缘阳性,只要在宽度和深度上不超过5cm的允许再次切除。术后接受总量50Gy的放疗。中位随访6.4年,结果4例患者出现局部复发,其中3例为浸润性癌,1例为DCIS。5年局部复发率为5.2%(95% CI=1.8%~14.1%)。另一项大型临床研究是由美国密西根医学院的Marshall报道,共包括38例未触及肿块且钼靶阴性的佩吉特病患者,94%的患者接受完全或部分NAC切除,所有患者接受平均50Gy的全乳放疗,97%的患者接受剩余乳头或瘤床的增量放疗,平均总剂量61.5Gy。中位随访113个月,结果4例患者出现同侧乳房局部复发,2例患者出现局部复发伴有远处转移。5年、10年和15年的局部控制率分别为91%、83%和76%,其5年、10年和15年的总生存率分别为93%、90%和90%。因此,对临床未触及肿块且钼靶检查阴性的佩吉特病患者施行保乳手术是安全的,该类患者术后同侧乳腺局部复发率与典型浸润性癌或原位癌的复发率相似。需要注意的是,对于临床可触及肿块或伴有乳房深部浸润性癌的佩吉特病患者是否可行保乳治疗,目前尚无直接的证据。

佩吉特病患者行包括NAC在内的中央区乳腺组织切除后如何保证术后美容效果也是一个值得重视的问题。1993年,Grisotti首次将肿瘤整形技术引入中央区小乳腺癌患者的手术治疗中,提出采用Grisotti腺体瓣来弥补切除NAC在内的中央区乳腺组织后的组织缺损,从而保证较好的美容效果。随后又有意大利学者对经典Grisotti腺体瓣进行改良,以降低切口张力、利于切口愈合。相信随着此类研究的深入开展,外科医师和佩吉特病患者对保乳术后美容问题的担忧会得到有效缓解。

前哨淋巴结活检

前哨淋巴结活检(SLNB)目前已成为腋窝淋巴结外科分期的标准术式之一,适于所有临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者。然而在佩吉特病患者中,浸润性癌可能不存在,在这些患者中SLNB是否有价值?2006年,Sukumvanich等发表的回顾性研究中包括了39例接受SLNB的佩吉特病患者,平均切除淋巴结数量3个。其中19例患者临床及影像学检查阴性,20例为临床或影像学检查阳性。结果表明,所有佩吉特病患者中SLNB的成功率为98%,SLNB的阳性率为28%(11/39),其中临床及影像学检查阴性组的SLNB阳性率为11%,临床或影像学检查阳性组的SLNB阳性率为45%。因此,为准确进行腋窝淋巴结分期、避免二次手术,无论临床及影像学检查阳性与否,所有佩吉特病患者应行SLNB。另一项研究中包含54例佩吉特病患者,其中36例患者接受SLNB,18例患者未行SLNB(9例患者接受常规腋窝淋巴结清扫或9例患者未行腋窝淋巴结外科分期)。其中单纯乳头佩吉特病患者占33%,伴有DCIS的占41%,伴有浸润性癌的占26%。结果显示,SLNB成功率97%,两组中腋窝淋巴结阳性率均为11%,且前SLNB阳性的患者均为伴有浸润性癌的佩吉特病患者。因此,对伴有浸润性癌的佩吉特病患者应考虑SLNB。

全身辅助治疗

佩吉特病患者的预后取决于乳房深部伴随病灶的分期和生物学特性,因此对佩吉特病患者应常规行重要生物学指标的检查,包括ER、PR, HER-2等,并依此决定患者的全身辅助治疗。

有研究表明,与标准的浸润性导管癌相比,伴有浸润性癌的佩吉特病通常恶性程度较高,因此对无伴发肿瘤且接受保乳手术的佩吉特病患者或伴发DCIS的佩吉特病患者应考虑他莫昔芬治疗以降低风险,伴发浸润性乳腺癌的患者应根据疾病分期和激素受体状况接受相应的全身辅助治疗。此外,在80%以上的佩吉特细胞中HER-2基因高表达,是否应对其进行分子靶向治疗尚不得而知。

预后

佩吉特病患者的预后与是否伴有临床可触及肿块、是否伴有乳腺深部浸润性癌、腋窝淋巴结是否转移及年龄是否小于60岁等因素密切相关。有研究表明,临床未触及肿块患者的预后明显优于可触及肿块的患者,两者的5年和10年无病生存率分别为85%、80%及32%、31%,原因可能是临床可触及肿块的佩吉特病患者往往伴有浸润性癌。可触及肿块的患者中有50%~65%存在腋窝淋巴结转移,而未触及肿块的患者腋窝淋巴结转移的概率仅为0~15%。因此,腋窝淋巴结阳性的佩吉特病患者其10年无病生存率明显差于淋巴结阴性的患者(分别为79%和28%)。在另一项研究中,腋窝淋巴结阳性和阴性的佩吉特病患者10年乳腺癌专属生存率分别为47%和93%。

尽管男性佩吉特病患者的临床表现与女性患者相似,但男性佩吉特病患者的预后明显差于女性患者,其5年总生存率仅为20%~30%。

(催树德)

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