乳腺癌的辅助化疗原则

1.依据复发风险和辅助化疗的有效性制订个体化辅助化疗方案

乳腺癌患者的复发风险由肿瘤的生物学行为乘以肿瘤的疾病分期,再除以辅助化疗的有效程度来决定。肿瘤的生物学行为由多种因素决定,分子分型是重要因素之一,HER-2阳性和三阴性乳腺癌容易复发或转移。疾病分期越晚,复发或转移的风险越大。目前国内使用最多的复发风险评估系统是2007年St. Gallen共识中提供的评估系统。中危的HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌,应该积极治疗;高危的ER和(或)PR强阳性、HER-2阴性乳腺癌,不需要积极化疗,而应积极内分泌治疗。

2.结合患者的具体情况,制订个体化辅助化疗方案

患者的具体情况包括年龄、有无糖尿病、药物食物过敏史、肝肾功能状态和患者的治疗意愿。辅助化疗是预防乳腺癌的复发或转移,也就是说,患者不用辅助化疗也有可能疾病不会复发或转移。因此,如果化疗风险较大,应权衡化疗的疗效与化疗带来的不良反应,充分与患者及其家属沟通,取得患者及其家属的知情同意,谨慎给药。

3.依据循证医学的证据,选择化疗方案

目前可选方案包括FAC/CAF(氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺)、CEF(环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶)、AC(多柔比星、环磷酰胺)序贯T(多西他赛)或P(紫杉醇)、剂量密集A-P-C[多柔比星-紫杉醇-环磷酰胺(需G- CSF支持)]、剂量密集AC-P(需G-CSF支持)、FEC(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺)序贯多西他赛、TC(多西他赛、环磷酰胺)和TAC方案(需G-CSF支持),不推荐使用AT方案。紫杉醇适合与其他药物分开序贯使用,多西他赛既可联合也可序贯使用。根据复旦大学附属肿瘤医院的大样本回顾性同期对照研究,可以用吡柔比星(40mg/m2)代替CEF方案中的表柔比星,组成方案CPF。233例接受了CPF方案,623例接受CEF方案治疗。中位随访41个月后,两组的治疗疗效(RFS和OS)和不良反应均相近。

4.足够的药物剂量强度是辅助化疗疗效的前提

辅助化疗的疗效与剂量有一定的关系。各组临床研究表明,凡接受化疗剂量大于计划方案的85%以上者,不论绝经状态均能受益;而化疗剂量小于原计划方案65%以下者,不论绝经与否疗效均不显著。国外一项有关化疗药物剂量不足的原因调查数据显示,20世纪90年代初有2/3患者存在化疗剂量不足或提前停药,90年代末已经下降到1/3。主要原因有3个:老年患者;肥胖患者,尤其是体表面积>2的患者;使用了三药联合方案,如CMF和CAF。在具体的临床实践中,需要注意患者的具体情况,如年龄、一般状况、既往用药和目前身体指标等。与纳入临床研究的受试者不同,选择方案时要注意患者是否能耐受标准剂量,而且所有临床研究都有严格的方案调整和减量原则。所以,临床实践中一定要密切观察每例患者的不良反应,并根据毒性及时合理地调整治疗,以确保安全有效的治疗。一般来说,若出现4度造血系统和3度非造血系统毒性需要下调剂量。但经过医学处理患者能够很好耐受化疗的(如白细胞下降和恶心)或不可能危及生命的非造血系统毒性(如脱发)除外。一个方案一次剂量下调20%~25%,如果连续下调2个剂量水平患者还是不能耐受化疗,建议不再用此方案继续治疗。另外,CBCS指南推荐医师在处方化疗药物时,一定给出患者的身高和体重,根据体表面积给药。

5.化疗的疗程数,一般低中危患者4~6个疗程,中高危患者6~8个疗程

Bonadonna等比较应用6个疗程与12个疗程CMF方案辅助化疗的结果,经5年随访两组无差异。亦有作者报道应用24个疗程同样亦未见差异,相反增加并发症。EBCTCG的meta分析显示,CMF最适宜的化疗持续时间是3~6个月,长于6个月的化疗并不改善生存。一项大型的Ⅲ期临床试验CALGB 40101在低危乳腺癌患者中比较了化疗方案4个疗程与6个疗程,以及AC方案与每周紫杉醇方案之间是否存在疗效差异。该试验自2002年启动,共入组3 173例术后淋巴结阳性个数≤3个的患者,随机分组至AC方案4个疗程或6个疗程,对比紫杉醇4个疗程或6个疗程。94%的入组患者淋巴结阴性,64% ER阳性,80% HER-2阴性。在2010年SABCS会议上仅公布了化疗方案4个疗程和6个疗程治疗的数据。中位随访4.6年后的数据显示,无论是RFS还是OS,化疗4个疗程与6个疗程相比没有显著差异。但6个疗程化疗比4个疗程显著增加了毒副作用,AC方案主要表现为3~4度中性粒细胞下降,单药紫杉醇主要表现为3~4度神经病变。辅助化疗常用的方法是每3周1次,为1个疗程。近年来也有应用剂量密集方法以提高临床疗效,同时需应用集落刺激因子作为支持,以减少化疗所致的骨髓抑制、中性粒细胞减少性发热和感染等不良反应。

6.紫杉醇应与蒽环类药物序贯使用,多西他赛既可以联合(如TAC方案)也可以序贯(如AC-T方案)使用

BCIRG 005是另一项在淋巴结阳性的早期乳腺癌中比较紫杉类序贯应用与同时应用的Ⅲ期临床试验。3 298例HER-2阴性、腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者随机分组,分别接受4个疗程AC后序贯4个疗程T或6个疗程TAC。中位随访65个月的结果显示,两组的5年OS和DFS均无差异(OS:88.9%对比88.1%,P=0.37;DFS:78.9%对比78.6%,P=0.98)。两组毒性反应表现不同,TAC组中性粒细胞减少性发热和G-CSF的使用更常见,但不增加感染发生率,感觉性神经病变、指甲改变和肌痛发生率较低,且疗程更短。

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