妊娠哺乳期乳腺癌的治疗

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妊娠哺乳期乳腺癌的综合治疗策略需要根据肿瘤的生物学特性、肿瘤分期、孕周及患者及其家属的意愿共同决定。同时,需要产科、肿瘤科、儿科和遗传学专家共同制订治疗方案,以及伦理学、心理学等专业人员参与。一般需参考普通乳腺癌的治疗原则制订治疗方案,如图45-1所示,具体的治疗流程因孕周的不同有所差异,具体的治疗方案需要根据具体情况制订,有时为了保证胎儿成熟的时间,可以适当推迟治疗。但研究表明,分娩后再接受治疗的孕妇无明显获益。因此,应尽量避免为了诊治而提前分娩或为了降低对胎儿的影响待分娩后再开始诊治这些情况的发生。

妊娠哺乳期乳腺肿块诊治流程

图45-1 妊娠哺乳期乳腺肿块诊治流程

终止妊娠

患者是否已有小孩、是否想继续此次妊娠及治疗是否会影响其生育能力都影响患者选择不同的治疗方法。患者及其家属在决定继续妊娠还是终止妊娠前,临床医师应告知他们各种治疗方案及其优缺点,并告知终止妊娠并不能提高治疗疗效。有研究发现,终止妊娠组较继续妊娠组存活率更低。但由于该研究并未根据肿瘤分期进行配对研究,结论有待商榷。

手术

妊娠任何阶段都可选择手术治疗,且多数麻醉药对胎儿无明显不良影响。手术前需要乳腺外科医师、麻醉医师及产科医师共同参与讨论,尽量避免低氧、低血压、贫血、发热、疼痛、感染或血栓等的发生,因为这些都可能对胎儿造成严重影响。围术期对母亲的良好护理是确保胎儿健康的重要因素。术中应采用胎心监护对胎儿进行监测。疼痛可能造成分娩提前,因此需要给予充足的麻醉镇痛。由于妊娠及恶性肿瘤都能增加血栓形成的风险,可选择使用小分子肝素降低血栓发生风险。

妊娠哺乳期乳腺癌的治疗原则与非妊娠期乳腺癌相同。不能由于保乳手术后需行放疗而放弃保乳,因为通常等手术、化疗结束后该行放疗时,胎儿已可成熟分娩。如果患者要求进行整形手术,可以考虑假体植入,而自体组织再造通常要等到分娩后再进行。

前哨淋巴结分期技术在妊娠期间可安全进行。研究显示,对非哺乳期患者在乳房注射92.5 MBq99mTc标记的硫胶体后,上腹部、脐周和下腹部的辐射剂量低于0.1~0.2Gy的胎儿安全辐射剂量。由于蓝色染料可能造成孕妇过敏反应,因此妊娠期应避免使用蓝染料。妊娠期患者前哨淋巴结示踪技术的敏感性和特异性还不明确,通常建议采用低放射剂量的一天或两天方案。

化疗

妊娠不同阶段施行化疗对胎儿的影响有明显差异。受精及着床期(妊娠10天内)是关键时期,存活的胚胎干细胞数目决定了是否能成长为正常的胚胎或流产。器官形成期(妊娠10天~8周)的损害可能导致胎儿畸形,该阶段给予化疗,胎儿畸形率达14%~19%。妊娠的第二及第三阶段主要是胎儿的生长和成熟期,在这阶段给予化疗虽然可能导致胎儿生长受限、子宫内胎儿死亡和新生儿死亡,但胎儿畸形率大大降低,约为1.3%。目前,尚缺乏妊娠期化疗对胎儿长期影响的研究结果。

对于年轻乳腺癌患者,化疗是重要的治疗方法。妊娠哺乳期乳腺癌患者的化疗方案选择应参照普通乳腺癌治疗指南,同时需考虑妊娠周数及综合治疗方案(如手术时机、是否需放疗等)。可以选择辅助化疗或新辅助化疗,但必须在妊娠第一阶段(即妊娠满3个月)后实行。可选择的标准化疗方案包括FEC、FAC、EC-T、AC-T。有医师推荐每周表柔比星方案,因为该方案对胎儿的不良影响较小。但有学者认为这不是标准方案,不应实行。一般认为,不能为了避免未经证实的胎儿不良因素而随意调整化疗间隔周期、药物剂量等。大多数妊娠期乳腺癌为性激素受体阴性肿瘤,剂量密集型方案能提高疗效,但是否能安全用于孕妇还有待研究。

孕妇体内化疗药物药代动力学研究结果显示,随着妊娠周数提高,孕妇的血流动力学、血浆容量和肾小球渗透率逐渐提高,肝脏的激素代谢能力也发生改变,从而导致多柔比星、表柔比星、紫杉醇及卡铂等药物的血浆峰浓度及曲线下面积减少,药物分布容积和药物清除率提高。因此,有人质疑化疗在妊娠期乳腺癌中的疗效是否与普通乳腺癌疗效持平。虽然缺乏大宗的临床试验,但基于小规模的研究结果显示,化疗在妊娠期乳腺癌中的疗效与非妊娠期乳腺癌类似。到目前为止,研究结果显示,化疗在妊娠期乳腺癌中的疗效并不低于普通乳腺癌。需要注意的是,化疗药物的计量需根据患者的实际体重进行计算,随着妊娠周数进展,需要不断提高药物总计量。

虽然大多数化疗药物具有致畸性,且有些化疗药物可以通过胎盘屏障,让临床医师、患者及其家属对妊娠期乳腺癌患者接受化疗的安全性表示质疑。但众多研究显示,胎儿体内的血药浓度大大低于同期孕妇体内的血药浓度,如胎儿体内的多柔比星、表柔比星和紫杉醇浓度分别为孕妇体内浓度的7.5%、4.0%和1.4%。

从胎儿的生长发育考虑,妊娠10周前禁止使用任何化疗药物。一般在妊娠14周后开始给予化疗。化疗对胎儿的短期不良反应包括先天畸形和胎儿发育受限等,但概率都非常低。由于缺乏充足的数据,尚无一致的结论。而长期的不良反应很罕见,有研究对84例出生前母亲因血液恶性肿瘤接受过化疗的儿童进行19年的随访研究,无1例先天性神经系统、免疫系统或精神系统异常发生,包括学习能力的改变。化疗对胎儿心脏功能影响的研究结果显示,蒽环类药物可能导致急性心肌功能异常。

此外,妊娠期乳腺癌在进行化疗等治疗时,除非确实需要,一般不给予辅助用药。临床对接受化疗的妊娠期乳腺癌患者使用生长因子刺激白细胞及红细胞生成,未发现明显的不良反应。在临床确实需要的情况下,目前的指南都未明确禁止某些辅助药物的使用。

内分泌治疗

内分泌药物可能干扰孕妇体内的性激素环境,因此妊娠期乳腺癌患者在分娩期不建议接受内分泌治疗。妊娠期患者接受他莫昔芬可能对胎儿造成损害,并可能导致颅面部畸形、生殖器畸形和死胎。

分子靶向药物治疗

针对HER-2强阳性乳腺癌的分子靶向药物曲妥珠单抗的疗效有目共睹,由于HER-2在胎儿肾上皮细胞中高表达,妊娠期接受曲妥珠单抗治疗可能对胎儿造成严重的不良反应。有研究发现,15例暴露于曲妥珠单抗的胎儿,有3例发生肾衰竭,4例死亡。且随着曲妥珠单抗使用时间的延长,逐渐出现羊水过少或无羊水。因此,妊娠期HER-2阳性乳腺癌不建议长期使用针对该靶点的分子药物曲妥珠单抗,但短期使用曲妥珠单抗的毒性较低。有研究发现,当停用该药物后,胎儿受损的肾功能很快得以恢复。因此,是否能对HER-2阳性妊娠期乳腺癌施行曲妥珠单抗治疗还有待商榷。

而其他靶向药物如贝伐单抗和酪氨酸激酶抑制剂,因缺乏相关数据,还不建议用于妊娠期乳腺癌患者。

放疗

妊娠期妇女接受放疗,胎儿暴露于放射野的风险很高,对胎儿可能造成严重的不良影响。一般妊娠期乳腺癌患者可以等胎儿成熟分娩后再接受放疗。因此,妊娠哺乳期乳腺癌患者的放疗与一般乳腺癌患者无明显区别,待分娩后,根据患者的肿瘤分期及肿瘤生物学特点,参照指南给予放疗。

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