乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗

曲妥珠单抗是一种特异性针对HER-2胞外区的单克隆抗体。已有4项大型的曲妥珠单抗作为辅助治疗效果的随机试验结果公布,分别是NSABP B-31研究、NCCTG N9831研究、BCIRG 006研究和HERA研究,总计入组超过13 000余例早期HER-2阳性乳腺癌患者。2005年后这几项研究相继公布了研究结果,证实了曲妥珠单抗术后辅助治疗1年,能使HER-2阳性乳腺癌患者复发风险下降39%~52%。基于此结果,对于HER-2阳性乳腺癌、原发肿瘤>1.0cm时,推荐使用曲妥珠单抗治疗1年。

HERA研究中期(2005年)随访结果显示,1年曲妥珠单抗治疗优于观察组。于是方案进行了修改,允许观察组患者选择接受曲妥珠单抗治疗。随后4年的随访结果显示,对照组中选择接受曲妥珠单抗治疗的患者与未接受治疗者相比,DFS和OS均有优势。此结果有助于临床医师面对那些术后没有立即选择曲妥珠单抗辅助治疗的患者时,如果在一段时间后没有复发,仍可以推荐使用曲妥珠单抗治疗1年。NCCTG N9831研究在中位随访至5.5年的结果显示,化疗和曲妥珠单抗同时应用与序贯应用相比可降低25%的复发风险。因此,基于HER-2阳性乳腺癌患者的风险获益比,NCCTG N9831研究推荐曲妥珠单抗辅助治疗时与化疗联合使用更好,可采用多柔比星联合环磷酰胺(AC)→紫杉醇(T)+曲妥珠单抗(H)→曲妥珠单抗(H)模式。BCIRG 006研究显示,TCH或AC序贯多西他赛联合曲妥珠单抗方案均较只用AC序贯多西他赛有更长的DFS。因此,对于那些有心脏毒性风险因素的患者,TCH可以是优先方案。

在几项大型临床研究中,将那些FISH检查HER-2/17号染色体/细胞值为2.0~2.2,属于临界状态的早期乳腺癌患者都纳入了治疗。所以NCCN指南指出,现在专家组不能建议那些经过同样或其他补充方法再次检测HER-2结果仍模棱两可的患者不必接受曲妥珠单抗治疗。

一项针对1 245例T1pN0早期乳腺癌患者的回顾性研究显示,HER-2阳性、ER阳性乳腺癌患者的10年乳腺癌特异性生存率与10年RFS分别是85%与75%,而HER-2阳性、ER阴性患者分别是70%与61%。另有两项回顾性分析显示,HER-2阳性和HER-2阴性TlabN0M0乳腺癌患者的5年RFS分别是77.1%和93.7%(P<0.001)。这些分析提示,对于小肿瘤,如果HER-2阳性,也是预后不佳的因素。对于肿瘤直径为0.6~1.0cm、HER-2阳性的患者,在NCCN指南中曲妥珠单抗也作为2A类证据推荐使用。

曲妥珠单抗使用中还有一项短疗程的临床研究——FinHer研究。研究中患者接受9周长春瑞滨序贯3个周期的FEC治疗,或3个周期多西他赛序贯3个周期FEC治疗,HER-2阳性患者被进一步随机分组在长春瑞滨或多西他赛治疗期间接受或不接受曲妥珠单抗治疗9周。结果证实加用曲妥珠单抗并不降低死亡风险。所以,目前不推荐采用9周的曲妥珠单抗治疗。

进行曲妥珠单抗治疗应注意:①进行准确的HER-2/neu检测。建议将浸润性乳腺癌组织的石蜡标本(蜡块或白片)送往国内有条件的病理科进行复查。②心功能检查(心脏超声或同位素扫描,以前者应用更为普遍)。③曲妥珠单抗给药方案6mg/kg(首次剂量8mg/kg)每3周方案,或2mg/kg(首次剂量4mg/kg)每周方案。④与蒽环类药物同期应用须慎重,但可以前后阶段序贯应用。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用。

曲妥珠单抗治疗过程中要关注心脏毒性。曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害,严重者会发生心力衰竭。尽管NSABP B-31、NCCTG N9831和HERA试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复,但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。建议在临床实践中,对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线进行评估后再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应该每3个月监测1次心功能。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高(如每6~8周1次)。出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF:①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%;②LVEF低于该检测中心正常范围,并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%;③4~8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗;④LVEF持续下降(>8周),或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。

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