曲妥珠单抗究竟应该使用多长时间

由于NSABP B- 31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006临床研究均证实了曲妥珠单抗辅助治疗1年比观察组明显提高DFS及OS,所以,目前在多种指南及专家共识中皆推荐曲妥珠单抗使用1年用于HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。但对于1年时间是否是曲妥珠单抗辅助治疗的最佳时间,人们一直在进行相关的探索。对曲妥珠单抗最佳使用时限的探索主要集中在9周、6个月、1年或2年。

HERA试验是唯一一项探究比1年更长时间的曲妥珠单抗应用是否能够进一步提高疗效的研究。HERA是一项国际多中心随机对照的Ⅲ期临床研究,纳入了5 102例HER-2阳性的早期乳腺癌妇女。患者在完成其主要治疗(手术、化疗、指定的放疗)后被随机分为每3周使用曲妥珠单抗1年组或2年组或观察组。主要终点为DFS,次要终点为OS和至远处复发时间(TTDR)。在为期中位8年的随访中,更新了曲妥珠单抗组与观察组疗效的对比结果,同时也报道了曲妥珠单抗给药2年与1年组比较的结果。2012年4月12日,HERA研究达到了为比较曲妥珠单抗给药2年与1年组而设定的725例无病生存事件数量。未校正时,2年组与1年组的事件发生风险HR=0.99 95% CI=0.85~1.14,P=0.858 8);两组OS类似(HR=1.05,95% CI= 0.86~1.28,P=0.633 3);TTDR结果也类似。主要心脏终点也相似(2年组0.96%,1年组0.83%),但次要心脏终点在2年组更高(7.17%对比4.10%)。中位随访8年时间的研究结果提示,化疗序贯2年曲妥珠单抗治疗与1年曲妥珠单抗治疗的疗效相当;2年曲妥珠单抗治疗组的继发心脏事件和其他不良事件有所增加。亚组分析显示,2年曲妥珠单抗治疗组中激素受体阴性亚组的DFS在短期内有提高,提示评价结果应当考虑受体状态。中位随访8年时,1年和2年曲妥珠单抗组与观察组比较,DFS和OS的持续受益保持稳定。这些结果肯定了1年曲妥珠单抗辅助治疗仍然是HER-2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。

HER-2阳性早期乳腺癌的治疗中,还有1项经常会提起的FinHER研究。该研究与上述几项研究的最大不同之处,就是曲妥珠单抗的用药时间为短疗程的9周治疗。正是由于FinHer研究的中期分析结果显示9周曲妥珠单抗的疗程能有效治疗HER-2/neu阳性乳腺癌患者;加之与12~24个月的长疗程相比,9周曲妥珠单抗的疗程能减少患者就诊的次数,具有更好的成本-效益价值;同时能有效减少心脏不良事件。所以,在全球多个专家共识以及美国NCCN曾推荐短期9周曲妥珠单抗案用于术后辅助治疗。但是在随访5年时,发现两组的OS分别是83.3%和73%,DFS分别是91.3%和82.3%,均无统计学差异。由于该研究入组患者例数较少,仅有200余例,因此9周方案的价值仍无定论。

在2012年的ESMO会议上报道了另外一项关于曲妥珠单抗辅助治疗时间的研究,这就是法国的PHARE研究。PHARE研究的背景是,自2005年以来,曲妥珠单抗治疗1年对HER-2过度表达的早期乳腺癌患者已经显示出生存益处。然而,基于对曲妥珠单抗的心脏毒性的关注,以及FinHer研究早期随访结果显示应用曲妥珠单抗9周与1年的治疗疗效相似,对曲妥珠单抗最适宜的应用持续时间一直存在争议。为此,法国国立癌症研究所于2006年5月发起了一项学术性随机非劣效试验,旨在对更短的6个月曲妥珠单抗治疗与标准的12个月治疗进行比较。入选患者使用最小化算法按1:1随机分组,并基于曲妥珠单抗与化疗同时或序贯、ER状态和所在医学中心进行分层。主要终点是比较DFS,次要终点是观察OS和心脏毒性,试验组中DFS绝对丢失2%被定义为非劣效界值(相对而言为1.15),样本量3 400例患者,同时α=0.05和统计效能80%。2010年7月,因为FinHer研究更长时间随访结果的公布,PHARE研究的IDMC建议停止进一步入组新的患者,从2006年5月至2010年7月,已有3 382例患者随机分为6个月或12个月曲妥珠单抗组,两组的疾病与治疗特征有着很好的平衡。在2012年ESMO会议上报道的结果显示,6个月或12个月曲妥珠单抗治疗DFS(HR= 1.28,95% CI=1.05~1.56)和OS(HR=1.47)均无显著差异,6个月组心脏毒性事件发生率显著降低(1.9%对比5.7%)。由于HR的95% CI下界与预先设定的1.15的非劣效界值相交叉,故6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月的疗程并未显示出非劣效性。在2012年12月的SABCS会议上对PHARE研究进一步的多变量分析显示,对激素受体阴性且曲妥珠单抗和化疗序贯使用的亚组,1年曲妥珠单抗的效果优于6个月。所以,不能得出曲妥珠单抗6个月不差于1年的结论,1年曲妥珠单抗辅助治疗依旧是HER-2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。

综上所述,NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006四大临床研究均证实了曲妥珠单抗辅助治疗1年比观察组明显提高DFS及OS;FinHer研究更长时间的随访未能显示9周曲妥珠单抗在主要研究终点上显著优于观察组;HERA研究中位随访8年时间的结果显示2年曲妥珠单抗治疗并不优于1年;PHARE研究不能得出曲妥珠单抗6个月不差于1年的结论。由此可见,目前1年曲妥珠单抗的辅助治疗方案是具有最多循证医学依据的方案,仍是HER-2阳性早期乳腺癌患者术后辅助治疗标准用药方式。

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