乳腺癌化疗药物的耐药性

乳腺癌对化疗的耐药可分为原发耐药和继发耐药。一般认为,辅助化疗后1年以内的复发和辅助化疗中的复发是由原发耐药造成的。但是,在乳腺癌手术前须进行认真和充分的分期评估,排除远处转移。继发性耐药又称为获得性耐药,是辅助化疗结束后1年以上的复发。耐药性的产生可能与减少对药物的吸收和摄取、加快药物的降解代谢、加快药物从细胞内的排出以及特殊蛋白的表达有关。已发现多种与抗药性有关的基因,抑制这些基因的表达可望达到提高或恢复肿瘤组织对药物的敏感性。在乳腺癌中,HER-2表达与CMF方案的疗效差有关。许多肿瘤细胞对一系列相关或不相关的药物均具有抗药性,称为多药耐药性。自从20世纪80年代,已经开始了很多逆转多药耐药性的试验和临床研究,但是总体上来说是失败的。

乳腺癌是一个异质性疾病,逆转耐药性的研究也应该根据乳腺癌的分子分型来分类研究。HER-2阳性乳腺癌,应该集中在化疗联合抗HER-2治疗;腔面型乳腺癌,应该集中发现化疗能够获益的患者;三阴性乳腺癌,应该集中在化疗联合多聚ADP-核糖聚合酶l[poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1]抑制剂和抗血管生成药物的治疗。PARP1主要在DNA碱基剪切修复和单联损伤修复中起关键作用。PARP1的表达上调可降低DNA损伤类抗肿瘤药物的疗效,因而理论上可以通过药物抑制该酶活性来促进细胞凋亡和增加对化疗的敏感性。

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