乳腺癌辅助化疗的给药方式

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大剂量化疗

剂量强度(dose intensity)是指单位时间内每平方米体表面积接受的药物剂量,通常用mg/m2表示。提高剂量强度有两个方法:加大每次化疗的给药剂量即大剂量化疗和增加给药的频率即剂量密集性化疗(dose-dense chemotherapy)。

乳腺癌辅助化疗的疗效与药物的剂量强度有关,降低给药剂量强度一定会影响疗效。第一个证明大剂量化疗有效的临床试验是CALGB 8541,在腋窝淋巴结阳性患者中显示大剂量CA60F方案较小剂量CA30F或CA40F方案能够提高疗效。这项临床试验提示多柔比星(ADM)用于乳腺癌辅助治疗的剂量推荐为60mg/m2。比利时乳腺癌辅助治疗研究组的777例淋巴结阳性乳腺癌的临床试验,将表柔比星的剂量从60mg/m2提高到100mg/m2,随访15年的结果提示无事件生存率(EFS)从39%提高至50%,发生充血性心力衰竭的病例数分别为5例和11例。法国乳腺癌辅助治疗研究组的淋巴结阳性乳腺癌的FASG 05临床试验,将表柔比星的剂量从50mg/m2提高到100mg/m2,其中有82%患者的阳性淋巴结数目≥4个,结果提示大剂量组的疗效较好。这几项临床试验推荐表柔比星用于乳腺癌辅助治疗的剂量为90~100mg/m2,不得低于75mg/m2。一般认为,给药剂量强度不得低于标准剂量强度的85%。

但是,提高给药剂量强度不一定能够改善疗效。NSABP B-22和NSABP B-25试验将环磷酰胺(CTX)的剂量从600mg/m2提高到2 400mg/m2,不但没有提高疗效,反而在NSABP B-25试验中发现了21例骨髓异常增生综合征患者,提示大剂量化疗可能有害。CALGB 9344临床试验,在腋窝淋巴结阳性患者中将多柔比星的剂量从60mg/m2提高到90mg/m2,并未发现疗效进一步提高。在晚期乳腺癌中,CALGB 9342临床试验显示,同样是每3周给药,将紫杉醇(PTX)从常规剂量175mg/m2增加到210mg/m2,甚至250mg/m2,疗效没有显著提高,但是造血系统和神经毒性显著增加。

干细胞移植技术的应用为超高剂量化疗提供了条件,早期的一些临床试验出现了阳性结果。但随后开展的多项临床试验如SWOG 9623,采用了超高剂量化疗联合骨髓移植或干细胞移植,均不能进一步提高化疗疗效,却显著增加了毒性,最主要的3~4度毒性发生率是血小板减少(49%对比36%)、淋巴细胞减少(75%对比0%)、贫血(36%对比1%)和感染(21%对比0%),需要输注血小板的比例也显著增加。理论上来说,根据细胞杀伤假说,增加化疗药物的用量可以杀死更多肿瘤细胞。但是,研究发现在化疗间歇期肿瘤细胞的增殖也会加快,这样每次化疗结束后到下次化疗开始,肿瘤细胞的数量又会恢复到接近化疗前的水平,因此单纯靠增加剂量来提高疗效并不理想。

剂量密集化疗

肿瘤细胞并不完全呈指数式生长,肿瘤细胞的生长和肿瘤体积的增大更适合用Gompertz生物学增长曲线来描述。Gompertz是一位英国的保险精算师,于1825年创建了描述生物学增长曲线的一个方程,该曲线适合于自然界的生物群落的发展,如一群动物、人类细胞和癌细胞等。按照这个理论,肿瘤细胞的生长速率是可变的,即当肿瘤细胞生长到达平台期时增长的相对速率呈指数式下降。

根据Skipper-Schabel的指数生长模型,结合Gompertz生物学增长曲线,Norton和Simon提出了Norton-Simon假说,即肿瘤体积退缩的速率与肿瘤体积增大的速率成正比。化疗药物指数杀灭肿瘤细胞并不是一成不变的,而是与肿瘤的相对生长速率成正比。Norton-Simon假说提示,在肿瘤负荷较小的情况下,比如说根治性治疗后的辅助化疗,使用化疗有一个动力学上的优势,能够杀灭较多的肿瘤细胞。但是,如果不是所有肿瘤细胞均被杀灭的话,这些残留的肿瘤细胞重新生长的速率也越快。因此,Norton和Simon推断缩短化疗间歇时间,即剂量密集化疗,可阻止肿瘤细胞的重新生长,增加多疗程化疗杀灭肿瘤细胞的累积数量,进而治愈肿瘤。而且,在实体肿瘤中很多细胞并不处于增殖期,而处于GO期。这些细胞对大剂量化疗并不敏感,故提高化疗剂量并不能杀死这些细胞。在常规化疗间歇期,这些细胞重新回到细胞循环周期中,只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞。

Norton-Simon的剂量密集化疗理论得到了进一步验证。Citron等通过Ⅲ期前瞻性随机对照研究(CALGB C9741),入组了2 005例早期淋巴结阳性乳腺癌患者,比较剂量密集疗法(2周方案)与传统3周疗法、序贯疗法、联合化疗在淋巴结阳性早期乳腺癌辅助治疗中的疗效。2 005例患者随机分为4组,分别接受以下方案:①3周序贯组,多柔比星(A)×4→紫杉醇(T)×4→环磷酰胺(C)×4,每3周1次;②2周序贯组,A×4→T×4→C×4,每2周1次,加用集落刺激因子;③3周联合化疗组,AC×4→T×4,每3周1次;④2周联合化疗组,AC×4→T×4,每2周1次,加用集落刺激因子。该研究第一次证实以剂量密集方式(每2周1次)的辅助化疗,较传统的3周方案能够提高患者的无复发生存率(RFS)(RR=0.74,P=0.010)和总生存率(OS)(RR= 0.69,P=0.013),4年无病生存率(DFS)和OS分别为82%和75%与92%和90%。

GEICAM 9906试验入组了1 248例淋巴结阳性患者,比较4个疗程FE90C序贯PTX 100mg/m2×8周对比6个疗程FE90C。结果提示,5年DFS分别为78.5%和72.1%(P=0.006),5年无远处转移生存率分别为83.8%和78.1%(P=0.005)。Mobus等用表柔比星序贯PTX序贯CTX的2周方案或表柔比星+ CTX序贯PTX的3周方案作为辅助化疗来治疗1 018例腋窝淋巴结阳性≥4个、具高复发风险的乳腺癌。2周和3周方案的3年RFS分别为80%和70%(P=0.000 9),3年OS分别为90%和87%(P=0.03)。Seidman等用PTX每周方案或3周方案,加或不加用曲妥珠单抗治疗735例局部晚期、转移或复发性乳腺癌。结果提示,每周方案疗效较好(客观有效率为40%对比28%,P=0.017),中位至疾病进展时间较长(9个月对比5个月,P= 0.008),患者中位生存期较长(24个月对比16个月,P=0.17)。在毒性方面,每周方案血液学毒性较低,但神经毒性发生率反而高,3~4度感觉神经毒性分别为23%和12%,运动神经毒性分别为8%和4%。

ECOG 1199临床试验是一个2×2设计,同时比较紫杉醇与多西他赛2周方案和3周方案(剂量密集性化疗对比常规化疗),但是得到阴性结果,可能与该试验的样本量不够有关。共入组5 052例T1~3N1~2或T2~3N0的乳腺癌患者,随机分成4组:P3组,ADM联合CTX序贯PTX 3周方案;P1组,ADM联合CTX序贯PTX每周方案;T3组,ADM联合CTX序贯多西他赛3周方案;T1组,ADM联合CTX序贯多西他赛每周方案。中位随访46.5个月的结果提示,两种紫杉类药物以及两种给药方式的DFS和OS差异无显著统计学意义。但AC序贯多西他赛方案的中性粒细胞减少及相关并发症较多。该研究提示,与AC序贯多西他赛方案相比,序贯PTX每周方案是一个较好治疗指数的方案。

GONO-MIG临床试验入组了1 214例患者,比较了FE60C的3周方案与FE60C的2周方案辅助治疗乳腺癌,中位随访10.4年。该研究结果仅提示在粒细胞集落刺激因子(G- CSF)支持下的FE60C 2周方案的安全性,未提示两组OS及DFS的差异,同样得到了一个阴性结果。在晚期乳腺癌中,笔者Ⅱ期临床研究发现2周PTX加米托蒽醌方案是一个安全性和疗效均较好的方案。因此,剂量密集方式的给药似乎不适合于多西他赛和蒽环类药物。

PTX和白蛋白结合紫杉醇的剂量密集方案对乳腺癌的治疗是成功的。近年来有证据显示2周疗法除了有直接的抗肿瘤作用外,还有抗肿瘤血管生成作用。但是,是否所有的乳腺癌患者都适合这一疗法,抑或仅仅是特殊亚群的特殊方案,目前临床试验的证据还不充分。有证据表明并不是所有化疗药物和化疗方案均适合于剂量密集方式给药,最主要的剂量限制性毒性是非造血系统的毒性。G- CSF的预防性使用解决了中性粒细胞下降所引起的发热和感染问题,但是对其他不良反应没有预防作用。在G- CSF支持下的TAC(多西他赛、ADM和CTX)2周方案相对于传统的3周方案,在复发或转移性乳腺癌患者中未发现剂量密集化疗能够提高总有效率,但是不良反应明显增加,如手足综合征。法国的AERO B03试验显示,在G- CSF支持下的TEC(多西他赛、表柔比星和CTX)2周方案会出现严重的指甲毒性、手足综合征和神经毒性。FE100C2周方案会引起较多的肺炎。

序贯化疗

Norton-Simon假说支持序贯化疗。既然乳腺癌是一个异质性肿瘤,含有多个亚群细胞,连续使用同一个药物或方案有助于杀灭对该药物或方案敏感的亚群细胞;序贯至无交叉耐药的药物或方案后,则能够杀灭对前一个药物或方案不敏感而对后一个药物或方案敏感的亚群细胞。

Bonadonna等于1995年在JAMA杂志上发表文章,在淋巴结阳性≥4个的早期乳腺癌患者中比较4个疗程ADM序贯4个疗程CMF(即序贯治疗组)与1个疗程ADM序贯1个疗程CMF,共4次序贯(即交替治疗组)。结果提示序贯治疗优于交替治疗。

交替化疗

在20世纪80年代,Goldie和Coldman曾经提出交替化疗要优于序贯化疗,理由是交替化疗能够杀灭更多的肿瘤细胞,减少肿瘤细胞产生耐药性的机会。但是临床试验结果提示,因为交替化疗延长了同一个方案的间歇时间,对该方案敏感的亚群细胞有更长的恢复时间,从而降低了疗效。

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