HER-2状态对于乳腺癌的临床意义

1981年,Shih等首次从大鼠的神经母细胞瘤DNA中克隆出一种新的癌基因neu。后来Slamon等首次从人cDNA文库中分离出与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因高度同源的HER-2。随后的序列分析和染色体谱分析发现,neu和HER -2其实是一个基因,习惯上称为HER-2/neu基因或c-erbB-2基因。

原癌基因HER-2位于染色体17q21,编码相对分子质量为185 000的跨膜蛋白,因此又被称为P185HER-2,是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。HER-2受体是人类EGFR家族的第2个成员。该家族共有4个受体:HER-1受体、HER-2受体、HER-3受体和HER-4受体。HER-2受体的结构包括胞外生长因子的结合区、亲脂的跨膜区和带有调节羧基末端片段的胞内区。HER-2介导的信号通路是一个复杂的网络系统,包括输入层、信息处理层和输出层。目前研究较为清楚的HER-2胞内信号途径主要有4条,分别为Ras/MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)、PI3K/PKB(磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B)、PLC-PKC(磷脂酶C-蛋白激酶C)及STAT(信号转导和转录激活因子)途径。受各种因素影响,HER-2过度表达或扩增可促进肿瘤的发生、发展和恶性转化。HER-2受体胞内区有PTK活性,自身也具有若干酪氨酸残基(Tyr)磷酸化位点。当生长因子与HER-1、HER-3或HER-4结合后,诱导蛋白膜外区构象改变,与HER-2受体分子形成异二聚体,使细胞膜内侧的PTK活性显著增加,导致受体分子Tyr互相催化发生自身磷酸化,同时P185自身酪氨酸磷酸化并被下游一系列信号蛋白识别和特异结合,进而引发瀑布式连锁反应。信号转导经细胞膜和细胞间质、细胞核,激活基因,最终使核内早期反应基因如c-fos、c-jun等转录水平增加,促进有丝分裂等,引起细胞增殖、分化、迁移,从而诱发肿瘤。

1987年,Slamon等首先发现HER-2基因扩增或蛋白过表达与乳腺癌的发生、发展和预后相关。Slamon的研究表明,HER-2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体状况的乳腺癌重要预后因子,且为肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。乳腺癌患者中,HER-2阳性患者的平均生存期为3年,而HER-2阴性患者的生存期为6~7年。Slamon的这一发现开创了乳腺癌与HER-2关系研究的先河,也使得靶向HER-2的治疗成为近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域。

进一步的研究发现,HER-2状态可能与患者对某些治疗药物的敏感性或耐药性相关。HER-2状态不仅与乳腺癌患者的预后相关,还能作为药物疗效的预测因子。在内分泌治疗方面,HER-2过度表达可导致激素受体的结构和功能出现某种缺陷,从而抑制乳腺癌细胞激素依赖生长的特性,因而不能对内分泌治疗产生良好反应。Wrightd等的研究表明,HER-2过度表达使激素受体阳性的乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性从48%下降到20%,激素受体阴性者的反应性从27%下降至0,这提示HER-2过度表达可能与他莫昔芬耐药有关。后来关于HER-2状态与芳香化酶抑制剂的疗效分析同样显示,HER-2阳性的患者对芳香化酶抑制剂的疗效也低于HER-2阴性的患者,这都提示HER-2过度表达可能与内分泌治疗耐药相关。此外,在对化疗的研究中,Allred等曾对306例乳腺癌患者进行以CMFP方案作为术后辅助化疗的随机研究,结果显示存在HER-2基因扩增或过度表达的患者对CMF的反应性降低。多项回顾性分析提示HER-2基因扩增或过表达可能与蒽环类的药物疗效相关联。因此,HER-2基因扩增或过度表达提示肿瘤对内分泌治疗和CMF方案化疗反应差,而对蒽环类药物化疗敏感性高。至于HER-2状态能否预测肿瘤对紫杉类药物的反应,目前尚无定论。在动物模型和临床试验中,紫杉醇联合可干扰HER-2功能的其他制剂用于治疗HER-2阳性患者已得到肯定的结果。

总的来说,HER-2是乳腺癌的重要预后因子,HER-2基因扩增或过度表达患者预后差,有着较短的无病生存期和总生存期。同时,HER-2又是能够预测某些治疗反应的生物学指标,HER-2基因扩增或过度表达提示肿瘤对内分泌治疗和CMF方案化疗反应差,而对蒽环类药物化疗敏感性高。当然,HER-2状态对于抗HER-2靶向治疗有着直接的指导意义,存在HER-2基因扩增或过度表达的患者才是抗HER-2靶向治疗的适应人群。

HER-2是乳腺癌的不良预后因子,但随着临床上抗HER-2治疗的广泛使用以及抗HER-2靶向治疗的进展,这一状况已经得到了很大的改观。已有研究显示对于HER-2阳性的乳腺癌患者,如能使用抗HER-2治疗药物,其预后并不差于HER-2阴性患者。

当前课程
浏览全部
看一看

TSU.TW 天山医学院 移动版(电脑版

在线医学第一站 免费专业的医学知识库

建议:TSUTW#OUTLOOK.COM

禁戒毒品 性教育学 微生物问答 血液病学 糖尿病学 乳腺肿瘤学 内分泌学 泌尿病理 男科学 淋病疫情 口腔医学 眼科学 眼科手术图 普外手术图 心电图 皮肤病大全 皮肤病症状 肿瘤恶液质