乳腺癌蒽环类和紫杉类化疗方案的选择

目录

蒽环类方案相同,加或不加序贯紫杉类药物

CALGB 9344和NSABP B- 28两项临床试验的设计基本相同,均是在4个疗程AC方案后比较序贯或不序贯PTX,显示序贯PTX能够提高DFS和(或)OS。美国癌症和白血病协作研究组(Cancer and Leukemia Group B,CALG B)完成的CALG B 9344试验是最早研究紫杉类药物应用于乳腺癌辅助化疗的随机临床研究。共入组3 121例腋窝淋巴结阳性(包括绝经前和绝经后)的早期乳腺癌患者,首先随机比较了4个疗程不同剂量的AC方案(CTX 600mg/m2,ADM的剂量随机分为60、75、90mg/m2 3个组,3周为1个疗程)化疗的疗效,随后再随机给予4个周期序贯PTX(175mg/m2,3周为1个疗程)化疗或观察,激素受体阳性者化疗后继续接受5年他莫昔芬治疗。结果显示:接受不同剂量ADM患者的生存无显著差异;联合PTX化疗者的5年DFS和OS均高于观察组(DFS: 70%对比65%;OS:80%对比77%),且加用PTX并未增加毒性;亚组分析显示AC序贯PTX对激素受体阴性者更加有效。NSABP B-28也研究了AC序贯PTX(225mg/m2,AC-P)的疗效。中位随访64.5个月的分析结果:序贯使用4个疗程PTX将5年无疾病复发生存率由对照组(4个疗程AC)的72%提高至76%(RR=0.83,P=0.006),但两者OS相似。亚组分析显示,无论激素受体状况如何,患者都能从PTX使用中获益。最近的meta分析进一步证明了此种辅助化疗策略的有效性,可降低14%的乳腺癌死亡率。

Cognetty等报道了淋巴结阳性早期乳腺癌的TAXIT 216随机试验的研究结果。有998例患者随机分为A、B两组,分别接受E-CMF方案(表柔比星120mg/m2,21天×4,序贯CTX 600mg/m2+甲氨蝶呤40mg/m2+氟尿嘧啶600mg/m2,第1、8天,28天×4)和E-T-CMF方案(多西他赛100mg/m2,21天×4)化疗。中位随访62个月,A、B两组5年的DFS分别为68%和74%(P=0.13),5年RFS分别为69%和76%(P=0.039 4),5年OS分别为85%和90%(HR=0.67,P=0.016 8)。从以上试验结果可以看出,对淋巴结阳性的乳腺癌患者,在蒽环类为基础的化疗方案中序贯加入紫杉类药物可显著提高疗效。

辅助化疗总时间相近的含或不含紫杉类方案

最近的EBCTCG分析显示,在辅助化疗总时间相近的情况下,对照组使用了超过4个疗程的蒽环类方案(如6个疗程的CAF或CEF方案)或序贯到既不含紫杉类又不含蒽环类的方案(如CMF方案),含和不含紫杉类的方案在降低乳腺癌死亡率方面无统计学差异。

但是,也有临床试验显示在辅助化疗总时间完全一样的情况下,含紫杉类方案的疗效要优于不含紫杉类的方案。BCIRG 001临床试验在淋巴结阳性的患者中比较辅助化疗方案TAC与FAC 6个疗程的疗效。TAC(多西他赛75mg/m2,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2)和FAC(氟尿嘧啶500mg/m2,ADM 50mg/m2,CTX 500mg/m2)均为3周方案及6个疗程。共入组1 491例患者,经过中位随访10年,TAC组和FAC组的DFS分别为62%和55%,OS分别为76%和69%;TAC方案可显著降低复发风险20%(HR=0.80,95% CI=0.68~0.93),降低死亡风险26%(HR=0.74,P=0.002)。不论淋巴结、激素受体、HER-2受体状态,TAC都可显著改善患者的DFS。安全性数据显示TAC组不良反应的发生率相对增高,其中3~4度充血性心力衰竭的比例TAC组为3.5%,FAC组为2.3%。且TAC组更易发生3~4度外周感觉神经毒性(TAC4%,FAC1%)。由于心力衰竭而死亡的病例数分别为2例和4例,发生粒细胞白血病的病例数分别为4例和2例。GEICAM 9805试验采用了与BCIRG 001试验相同的设计,在高危淋巴结阴性患者中证明了TAC方案优于FAC方案,降低复发风险32%。

法国PACS 01试验入组了1 999例早期乳腺癌患者。中位随访60个月的结果显示,3个疗程FE100C序贯3个疗程多西他赛方案优于6个疗程的FE100C方案,可提高DFS(78.3%对比73.2%,P= 0.041)和OS(90.7%对比86.7%,P=0.050)。

Jones等的USON 9735临床试验提示TC方案(多西他赛75mg/m2,CTX 600mg/m2)优于AC方案(ADM 60mg/m2,CTX 600mg/m2)。这是一项在I~Ⅲ期乳腺癌患者中进行的前瞻性随机辅助治疗临床试验。中位随访7年的结果显示,AC组与TC组患者的DFS存在显著差异(75%对比81%,P=0.033),OS也存在统计学差异(82%对比87%,P=0.032)。TC组3~4度发热性中性粒细胞减少的发生率更高(6%对比3%,P=0.03),而AC组3~4度恶心和呕吐的发生率更高(7%对比2%和5%对比<1%,P<0.01)。老年患者使用TC方案更容易发生发热性中性粒细胞减少,使用AC方案更容易发生贫血。但是,总的不良反应可以预见,且易于临床处理。

不推荐AT方案

AT方案中A是指蒽环类药物,包括ADM和表柔比星,T是指紫杉类药物,包括PTX和多西他赛。尽管在乳腺癌的新辅助化疗和晚期乳腺癌的化疗中AT方案是一个有效的标准方案,但是在乳腺癌辅助化疗方案中不推荐使用AT方案。

一项入组了3 010例至少具有1个阳性淋巴结的早期乳腺癌患者的Ⅲ期前瞻性随机对照PACS 04临床研究,患者于术后接受6个周期每3周氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星100mg/m2和CTX 500mg/m2 (FE100C方案)或6个周期每3周表柔比星75mg/m2和多西他赛75mg/m2(AT方案)辅助化疗。5年DFS分别为81.8%与79.6%;5年OS分别为90.3%和90.1%,显示6个周期AT方案与6个周期FE100C方案相比并没有明显优势。

NSABP B-30试验是评价不同剂量及疗程的含ADM、多西他赛和CTX的联合辅助治疗可手术、淋巴结阳性乳腺癌的随机临床试验,共入组了5 351例淋巴结阳性的乳腺癌患者,随机分为3组:4个疗程AC(ADM 60mg/m2,CTX 600mg/m2)后序贯4个疗程T(多西他赛100mg/m2);4个疗程AT(A/T:60/60mg/m2或50/75mg/m2);4个疗程TAC(T/A/C:60/60/600mg/m2, 75/50/500mg/m2)。ITT人群分析显示AC-T方案的死亡率较TAC方案和AT方案分别下降14%和17%(HR为0.86和0.83,P分别0.086和0.034)。AC-T方案的DFS显著优于AT和TAC(HR为0.80和0.83,P分别0.001和0.006)。AT方案与TAC方案疗效相似(OS:HR=0.96,P=0.67;DFS:HR=0.96,P= 0.58)。亚组分析显示,基线的淋巴结、ER或停经状态与最终治疗结果之间不存在相互影响。由此可见,对于淋巴结阳性的乳腺癌患者,AC-T辅助治疗似较AT及TAC等联合化疗具有治疗优势。

一项入组了2 885例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的早期乳腺癌患者的Ⅲ期前瞻性随机对照ECOG E2197临床研究,患者于术后接受6个周期AC方案(每3周ADM 60mg/m2和CTX 600mg/m2)或6个周期AT方案(每3周ADM 60mg/m2和多西他赛60mg/m2)辅助化疗。结果显示,6个周期AT方案与6个周期AC方案的疗效无差异,两组的4年DFS为87%和87%,OS为94%和93%(P= 0.49)。但AT的毒性明显高于AC,尤其是发热性中性粒细胞减少和心脏不良事件发生率较高。

BIG 2-98临床试验入组的是乳腺癌术后淋巴结阳性、年龄在18~70岁的患者。根据治疗中心、淋巴结阳性数目(1~3个对比>3个)和年龄(<50岁对比≥50岁)进行分层。I a:A 75mg/m2,3周×4序贯CMF×3;I b:A/C 60/600mg/m2×4序贯CMF×3;Ⅱ:A 75mg/m2×3序贯T 100mg/m2×3序贯CMF×3;Ⅲ:A/T 50/75mg/m2×4序贯CMF×3。患者随后接受激素治疗(受体阳性)和放疗(根据局部情况)。随机入组的比例按1:1:2:2。主要比较Ⅱ+Ⅲ组与I组之间是否有显著性差异,次要比较Ⅱ组与Ia组以及Ⅲ组与Ib组之间是否有显著性差异。1998年6月至2001年6月入组了2 887例患者。结果提示,AT-CMF方案的疗效要比A-T-CMF的疗效差。

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