乳腺癌内分泌治疗:卵巢去势

卵巢去势是乳腺癌内分泌治疗中开展最早的治疗方式。1896年,Beaston首次报道1例绝经前的晚期转移性乳腺癌患者行双侧卵巢切除,术后获得长达4年的生存期,拉开了卵巢去势治疗的序幕。目前卵巢去势方式有手术去势、放疗去势和药物去势3种。标准的手术去势方法是双侧卵巢切除,它能肯定而快速地将患者体内的雌激素水平降低至极低水平,同时还能预防卵巢癌的发生,对于卵巢癌高发人群尤其适合。但手术去势会造成不可逆的绝经,使患者提前进入绝经后状态,增加骨质增生及冠状动脉硬化等疾病的风险,并使患者永久性失去生育能力。总的来说,卵巢切除术是目前最经济的卵巢去势治疗方式,在发展中国家及经济欠发达地区仍有一定的应用价值。放疗去势的优势在于可以使患者避免手术,但其疗效不如双侧卵巢切除术肯定,去势效果与放疗剂量及患者年龄有关。在患者情况相同的条件下,即使是相同标准放疗剂量及操作程序也不一定达到相应的去势效果。与手术相比,放疗去势后患者的雌激素水平下降缓慢。此外,盆腔放疗后会产生远期放射不良反应,这些都限制了放疗去势的应用。目前,除了在美国、加拿大和西欧等国家仍有开展外,我国等大多数国家都不再将其作为常规治疗方式。卵巢去势的药物主要指促性腺激素释放激素(LHRH)类似物,通过负反馈作用于下丘脑,从而抑制下丘脑LHRH的生成,同时竞争性地与垂体细胞膜上的LHRH受体结合,阻止垂体产生黄体生成素(LH),影响卵巢分泌雌激素,药物包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲谱瑞林。由于戈舍瑞林去势作用肯定,操作简单方便,停药后可恢复月经,已成为卵巢去势治疗的常规治疗方式。

1996年EBCTCG对多项研究卵巢切除或卵巢抑制疗效的临床试验进行meta分析显示,接受卵巢去势患者的15年OS明显优于对照组,分别为52.4%和46.1%(P=0.001),这代表着每100例患者中有6.3例患者从卵巢去势中获益。15年RFS分别为45.0%和39.0%(P=0.000 7),无论淋巴结阳性(37.4%和24.0%,P<0.000 2)还是淋巴结阴性(75.4%和66.5%,P<0.01)患者均可从卵巢去势中获益。单纯术后卵巢去势与术后化疗联合卵巢去势相比,无化疗组更能从卵巢去势中获益。而对于≥50岁的围绝经期或已绝经患者,行或不行卵巢去势的两组间OS及RFS无统计学差异。该研究得出结论:年龄<50岁的患者,尤其是未做化疗的患者,卵巢去势可改善长期生存率及RFS。

2000年发表在Lancet上的研究显示,化疗后闭经对于ER阳性、年龄≥35岁患者有增加疗效趋势,但统计学无显著差异;而对于ER阳性、年龄<35岁患者可显著降低复发风险。

2002年Love等对越南和中国绝经前女性随机进行卵巢切除联合他莫昔芬或对照研究,自1993~1999年共入组709例(越南652例,中国47例)。中位随访3.6年的结果显示,辅助治疗组出现事件84例,69例死亡;对照组出现事件127例,91例死亡。5年DFS分别为75%和58%(P=0.000 3),OS分别为78%和70%(P=0.041)。只有激素受体阳性的患者能从辅助内分泌治疗中获益。

ZEBRA研究奠定了单独药物性卵巢功能抑制的地位。该研究比较了激素受体阳性、淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者接受戈舍瑞林2年(n=817)或CMF化疗6个周期(n=823)的疗效。中位随访7.3年的结果显示,ER状态是严重影响质量结果的因素(P=0.001 6)。对于ER阳性患者,两组DFS及OS无差异(P=0.597和P=0.622)。而对于ER阴性患者,CMF组明显优于戈舍瑞林组(P=0.000 1和P=0.009),两组DFS分别为47.5%和45.0%,DDFS分别为42.8%和40.6%,死亡率分别为25.0%和25.8%,两组DFS和OS均无统计学差异(P>0.05)。该研究结论:对于ER阴性患者戈舍瑞林不应作为标准治疗,而对于ER阳性患者戈舍瑞林显示出与化疗相当的效果。

ABCSG05研究比较的是激素受体阳性的I、Ⅱ期绝经前乳腺癌患者随机接受戈舍瑞林3年后用他莫昔芬5年(n=511)或CMF化疗6个周期(n= 523)的疗效。中位随访5年的结果显示,内分泌治疗组的RFS和无局部复发生存率(LRFS)均优于化疗组(P=0.037和P=0.015),两组间OS无统计学差异(P=0.195)。研究认为,对于激素受体阳性的I、Ⅱ期绝经前患者,戈舍瑞林联合他莫昔芬辅助治疗优于CMF辅助化疗。

IBCSG试验Ⅷ中将淋巴结阴性的绝经前乳腺癌患者随机分为3组:戈舍瑞林2年(n=346)、CMF化疗6个周期(n=360)和CMF化疗6个周期后用戈舍瑞林1年半(n=357)。结果显示,对于激素受体阴性患者,CMF化疗(CMF组和序贯组5年DFS分别为84%和88%)优于戈舍瑞林单药治疗(5年DFS为73%)。对于激素受体阳性患者,化疗组与戈舍瑞林组5年DFS相当(均为81%),而序贯组5年DFS为86%,优于前两组,但统计学未显示出差异。分层分析显示,年龄≤39岁的患者,序贯组DFS优于前两组(P=0.02)。该研究结论:激素受体阴性及淋巴结阴性患者,术后应接受辅助化疗。而对于激素受体阳性患者,化疗是否联合卵巢功能抑制或其他内分泌治疗,或者单纯内分泌治疗应当进一步研究。

INT-0101研究奠定了药物性卵巢功能抑制联合他莫昔芬治疗的地位。该研究分为3组:单纯CAF化疗、CAF+戈舍瑞林5年和CAF+(戈舍瑞林+他莫昔芬)5年。中位随访9.6年的结果显示,CAF+戈舍瑞林组与单纯CAF组相比,并没有提高DFS,而CAF+戈舍瑞林+他莫昔芬组较CAF+戈舍瑞林组显著提高DFS(P<0.01)。3组OS比较无统计学差异。亚组分析显示,对于年龄<40岁的患者,CAF+戈舍瑞林与单纯CAF相比显著提高DFS。后续分析了1 000例患者的雌激素水平,在那些CAF化疗后激素水平仍处于绝经前的患者中更能显示戈舍瑞林的优势。

药物性卵巢功能抑制联合AI的研究正在进行中。辅助治疗中已经发现戈舍瑞林+他莫昔芬优于戈舍瑞林,而AI优于他莫昔芬,因此戈舍瑞林+AI有可能成为辅助内分泌治疗的更好方案。ABCSG-12研究是目前为止唯一验证AI应用于绝经前乳腺癌辅助治疗的国际大型临床研究,该研究将绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者(n=1 803)随机分入戈舍瑞林+他莫昔芬或戈舍瑞林+阿那曲唑,戈舍瑞林治疗为3年。中位随访47.8个月,戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的DFS分别为92.8%和92.0%,两组间无显著差异。研究需要更长时间的随访来进一步判断是否有差异。另外还有3项临床研究正在进行中。SOFT研究是卵巢去势(手术或曲普瑞林)联合依西美坦5年、卵巢去势联合他莫昔芬5年和他莫昔芬5年的比较研究。TEXT研究是比较卵巢去势(曲普瑞林)联合依西美坦与卵巢去势联合他莫昔芬的临床研究。PERCHE研究则比较化疗+卵巢去势+依西美坦/他莫昔芬对比卵巢去势+依西美坦/他莫昔芬。

综上所述,卵巢去势用于激素受体阳性的早期乳腺癌患者可显示出一定的临床获益。卵巢去势后患者雌激素水平处于绝经后状态,给予AI理论上似乎应该更能获益,期待临床研究的结果发表。

戈舍瑞林常见的不良反应有潮红、多汗、性欲下降、皮疹等,无需终止治疗。其他不良反应还包括头痛、情绪变化如抑郁、阴道干燥及乳房大小变化等。

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