乳腺癌内分泌治疗药物:芳香化酶抑制剂

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绝经后妇女的卵巢功能衰退,其雌激素主要来源于外周雄激素(主要来自肾上腺)的转化,芳香化酶可催化雄烯二酮和睾酮合成雌酮和雌二醇,是雄激素转化为雌激素过程的限速酶。AI通过抑制或灭活肾上腺、肝、脂肪等的芳香化酶,从而降低体内雌激素水平。AI可分为甾体类和非甾体类。甾体类AI通过以共价键形式结合芳香化酶,不可逆地抑制该酶活性。非甾体类AI可逆性结合芳香化酶的活性位点,只要它们占据该酶的催化位点,就能阻断通过芳香化酶路径合成雌激素。AI根据其与芳香化酶结合的亲和力和效力,分为3代芳香化酶抑制剂。第一代氨鲁米特,可非选择性明显抑制肾上腺及其他类固醇激素的合成,使用时需加用氢化可的松,不良反应较大(疲乏、烦躁、恶心、呕吐、皮疹等),目前临床极少应用。第二代包括甾体类的福美司坦(Formestane)和非甾体类的法倔唑(Fadrozole),是选择性AI。福美司坦不良反应相对较少,疗效并不优于他莫昔芬,而法倔唑有抑制醛固酮等不良反应,因此第二代AI的使用亦受到限制。第三代包括非甾体类的阿那曲唑、来曲唑和甾体类的依西美坦,是高度选择性AI,与第一、第二代AI相比,没有抑制肾上腺皮质和醛固酮的不良反应,近年来成为临床应用和研究的热点。

阿那曲唑

阿那曲唑(Anastrozole)是一种强效、选择性非甾体类AI。可抑制绝经后乳腺癌患者肾上腺中生成的雄烯二酮转化为雌酮,从而明显降低血浆雌激素水平,对肾上腺皮质类固醇或醛固酮的生成没有明显影响。

ATAC研究确立了阿那曲唑在绝经后乳腺癌术后辅助内分泌治疗中的地位。该研究自1996~2000年入组了来自21个国家381个研究中心共9 366例绝经后早期乳腺癌患者。该随机研究有两个假设:阿那曲唑对比他莫昔芬的非劣效性研究和阿那曲唑联合他莫昔芬优于他莫昔芬单药。研究的主要终点是无病生存率(DFS),次要终点是RFS和对侧乳腺癌发生率。研究随机分为3组:阿那曲唑组(n = 3 125)、他莫昔芬组(n=3 116)和阿那曲唑联合他莫昔芬组(n=3 125)。2002年报道了初次研究结果,中位随访33.3个月,对于激素受体阳性的乳腺癌患者,阿那曲唑组的3年DFS优于他莫昔芬组,而两药联合组较单药他莫昔芬组无明显差别。因此试验停止联合组,改为阿那曲唑和他莫昔芬两组的对比。同时试验显示,激素受体阴性患者不能从阿那曲唑的治疗中获益。2003年及2005年分别报道了随访4年及5年的研究结果,均显示阿那曲唑组较他莫昔芬组延长DFS及至复发时间(TTR),减少对侧乳腺癌发生风险,但OS未显示出差异。该研究10年随访结果显示,对于激素受体阳性患者,阿那曲唑较他莫昔芬可绝对降低5年复发率2.7%、10年复发率4.3%,绝对降低10年远处复发率2.6%。对全组患者分析显示,阿那曲唑较他莫昔芬可延长DFS(HR=0.91, P=0.04)、TTR(HR=0.84,P= 0.001)和至远处复发事件(TDR)(HR=0.87,P= 0.03)。这种优势在激素受体阳性患者中更为明显。总体来讲,阿那曲唑组较他莫昔芬组治疗相关不良反应的发生率较少。因此,ATAC的10年分析结果证实了阿那曲唑作为绝经后早期乳腺癌患者的初始辅助内分泌治疗的有效性和较好的耐受性,术后阿那曲唑辅助治疗5年较他莫昔芬辅助治疗5年获益更多,总体不良反应更小。

2005年Jakesz等联合分析了ABCSG -8研究和ARNO- 95研究的结果,两项研究为绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者2年他莫昔芬治疗后随机分入阿那曲唑组(n=1 618)和继续他莫昔芬组(n=1 606),主要研究终点是无事件生存率(EFS)。随访28个月后,阿那曲唑组减少40%的事件风险(HR=0.60,P=0.000 9)。此研究支持绝经后女性2年他莫昔芬治疗后可改为阿那曲唑治疗。2006年美国《NCCN乳腺癌治疗指南》对绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者,辅助内分泌治疗可用阿那曲唑5年或他莫昔芬2~3年后改用阿那曲唑2~3年。

阿那曲唑常见不良反应有潮红、疲劳、关节疼痛(僵直)、骨质疏松、转氨酶升高等。需要注意的是,由于阿那曲唑降低了循环中雌激素水平,故有可能导致骨密度下降,使部分患者骨折风险增加。ATAC试验中,阿那曲唑组的妇科疾病(子宫内膜癌、阴道出血)和血管事件(脑血管事件、静脉血栓事件)均少于他莫昔芬组。但是骨事件增加,部分患者甚至因为骨痛退出试验。总体来讲,阿那曲唑较他莫昔芬治疗相关不良反应的发生率较少,安全性良好。

来曲唑

来曲唑(Letrozole)为人工合成的苄三唑类衍生物,通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降,从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体外研究显示,来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素的转化。来曲唑选择性较高,不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能,大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用。对全身各系统及靶器官没有潜在毒性,具有耐受性好、药理作用强的特点。

BIG 1-98奠定了来曲唑在绝经后激素受体阳性早期乳腺癌初始辅助内分泌治疗及换药治疗的地位。该研究共入组8 010例患者。1998~2000年研究入组1 828例患者,随机分为两组:5年来曲唑和5年他莫昔芬。1999~2003年又入组6 182例患者,随机分为4组:5年来曲唑、5年他莫昔芬、2年他莫昔芬后3年来曲唑和2年来曲唑后3年他莫昔芬。2005年分析结果,将初始加入来曲唑的两组归为来曲唑组(共4 003例),初始加入他莫昔芬的两组归为他莫昔芬组(共4 007例)。中位随访25.8个月。来曲唑组能够显著延长DFS(HR=0.81,P=0.003)并降低远处复发风险(HR= 0.73,P= 0.001),预估5年两组DFS分别为84.0%和81.4%。2011年发表8.1年随访结果显示,8 010例患者中,有2 463例为单药来曲唑,2 459例为单药他莫昔芬,1 548例2年他莫昔芬后3年来曲唑,1 540例2年来曲唑后3年他莫昔芬。单药来曲唑显著优于单药他莫昔芬(DFS的HR=0.82,OS的HR=0.79),而两个序贯组DFS相比无统计学差异,单药来曲唑、来曲唑序贯他莫昔芬和他莫昔芬序贯来曲唑组的DFS分别为87.5%、87.7%和85.9%。该研究得出结论:对于绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌,单药来曲唑优于单药他莫昔芬,而与他莫昔芬序贯并不优于单药来曲唑。

MA 17研究为绝经后激素受体阳性或未知的早期乳腺癌患者进行的随机、双盲、对照临床研究,患者5年他莫昔芬辅助治疗后无复发者随机分入来曲唑组(n=2 593)和安慰剂组(n=2 594),主要终点是DFS,次要终点是无远处复发生存率(D - DFS)和OS。2005年中位随访30个月的结果显示,来曲唑组DFS和D - DFS均显著优于安慰剂组(DFS的HR=0.58,P<0.001;D-DFS的HR=0.60,P=0.002),两组OS相似(HR=0.82,P=0.3)。但是淋巴结阳性患者,来曲唑组OS有显著优势(HR= 0.61,P=0.04)。来曲唑组对侧乳腺癌发病率低于安慰剂组,但无统计学差异。2012年中位随访64个月的结果显示,来曲唑组DFS、D-DFS和OS均显著优于安慰剂组(DFS的HR=0.52,P<0.001;D-DFS的HR=0.51,P<0.001;OS的HR=0.61,P<0.001)。研究还显示,5年他莫昔芬后再给予5年来曲唑治疗可使DFS、D - DFS和OS均获益。由于来曲唑可明显获益,在揭盲后的安慰剂组中又随机分为两组:安慰剂-来曲唑组(n=1 579)和安慰剂-安慰剂组(n=804),此时离过去停用他莫昔芬的中位时间为2.8年。随访5.3年后发现,与安慰剂组相比,来曲唑组DFS的HR=0.37(P<0.000 1),D-DFS的HR=0.39(P=0.004)。因此,即使他莫昔芬已停用2~3年的患者再服用来曲唑仍能显著获益。进一步亚组分析发现,来曲唑对于889例绝经前妇女(开始他莫昔芬入组时未绝经,来曲唑治疗时已绝经)更能获益(绝经前HR= 0.25,绝经后HR=0.69)。

来曲唑常见的不良反应有潮红、疲劳、关节痛、高胆固醇血症、抑郁等。BIG 1-98试验和MA 17试验中来曲唑组骨事件、心脏事件和高胆固醇血症较他莫昔芬组发生率高,而他莫昔芬组血栓事件、子宫内膜癌、阴道出血发生率高。

依西美坦

依西美坦(Exemestane)是一种不可逆的甾体类芳香化酶灭活剂,为芳香化酶的伪底物,可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活,从而明显降低绝经后妇女血液循环中的雌激素水平,但对肾上腺皮质类固醇和醛固酮的生物合成无明显影响。

2001年NSABP B-33研究将激素受体阳性早期乳腺癌经他莫昔芬5年辅助治疗后的患者随机分为依西美坦组和安慰剂组。2003年10月由于MA 17结果的发表迫使该研究提前终止。揭盲时共入组1 589例,72%已入依西美坦组的继续使用该药,44%已入安慰剂组的选择转入依西美坦组。经过30个月的随访,两组4年DFS分别为91%和89%(HR=0.44,P=0.07);4年RFS分别为96%和94%(HR=0.44,P=0.004)。尽管该研究提前关闭,而且大量患者交叉到治疗组,但是仍可看到治疗组存在获益。到揭盲时治疗组耐受性良好。

IES 031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦对比他莫昔芬治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗2~3年后疾病无进展的患者,随机给予2~3年的依西美坦或他莫昔芬治疗,共完成5年的内分泌治疗。研究共入组4 742例患者,随机分为序贯依西美坦组(n=2 362)和继续他莫昔芬组(n=2 380)。2004年30.6个月的随访结果显示,依西美坦组事件发生率显著低于他莫昔芬组(183例对比266例,HR=0.68,P<0.001)。依西美坦使事件风险降低32%,3年DFS增加4.7%。两组之间OS无显著差异。2007年中位随访55.7个月,依西美坦组的DFS依然优于他莫昔芬组(HR=0.76,P=0.001)。治疗结束后(随机后2.5年),依西美坦组可绝对获益3.3%(HR=0.85,P=0.08),将122例激素受体阴性排除后仍可获得统计学意义。IES 031研究显示他莫昔芬治疗2~3年后改为依西美坦2~3年可改善DFS及OS。

TEAM研究将绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者随机分为5年依西美坦组和5年他莫昔芬序贯依西美坦治疗(他莫昔芬治疗2~3年后改用依西美坦至5年),共入组9 775例患者。中位随访5.1年后,两组DFS、TTR和OS均无差异(HR=1.00,P=0.99)。该研究显示,初始依西美坦5年和他莫昔芬序贯依西美坦共5年,两组间无差异。从经济费用考虑,序贯组更合算。

依西美坦每天25mg标准剂量的临床研究结果均显示依西美坦的总体耐受性良好,不良反应常为轻至中度。多数不良反应是由于雌激素生成被阻断后而产生的正常药理学反应(如潮热)。最常报道的不良反应为潮热(22%)、关节痛(18%)和疲劳(16%)。依西美坦组的严重不良反应极少。相较而言,依西美坦的骨质疏松(甚至骨折)、关节痛、腹泻发生率高,而妇科症状、阴道出血、血栓事件、肌肉痉挛的发生率低于他莫昔芬。

第三代AI之间的比较临床研究较少,MA 27是第一个直接比较第三代AI用于辅助内分泌治疗的研究。研究将绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌随机分入依西美坦组和阿那曲唑组,自2003年1月至2008年7月共入组7 576例患者,该项研究的最终结果尚未发表。FACE研究则在绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者对比来曲唑和阿那曲唑辅助内分泌治疗的疗效,自2005年11月开始入组,目前已完成入组,有待结果发布。第三代AI之间疗效及不良反应有待进一步的研究。

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