绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗

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绝经前乳腺癌患者中,有近60%呈现出一定的激素反应性。目前针对这部分患者的内分泌治疗方式主要包括SERM如他莫昔芬、卵巢去势(包括手术去势、药物去势或放疗去势)、卵巢去势联合他莫昔芬等。此外,卵巢去势使得AI在绝经前乳腺癌患者中的应用成为了可能,但其临床应用价值仍有待进一步的探讨。

他莫昔芬的应用

他莫昔芬是辅助内分泌治疗应用最广泛的药物。1983年NATO研究证实他莫昔芬辅助治疗乳腺癌可降低复发率36%、死亡率29%。1998年EBCTCG发表的meta分析结果显示,他莫昔芬治疗5年优于治疗1年或2年,口服他莫昔芬5年能显著提高患者的DFS和OS。NSABP B-14研究结果显示,他莫昔芬治疗5年较对照组可降低复发率及死亡率;该研究进一步将5年他莫昔芬治疗后患者进一步分入继续5年治疗及对照,7年随访结果未显示出继续治疗的优势;而10年随访结果显示继续治疗可降低复发率,有统计学意义。目前,他莫昔芬标准治疗为10mg,每日2次,应用5年。是否延长应用时间或者部分高危患者是否延长治疗时间有待进一步研究证实。

在他莫昔芬与化疗的顺序研究方面,2002年在ASCO上Albain代表西南肿瘤协作组(SWOG)报道了美国一组乳腺癌大规模Ⅲ期前瞻性随机临床研究结果(Intergroup Trial 0100)。该研究共入组1 477例,随机分为3组:单用他莫昔芬(n=361)、CAF和他莫昔芬同时给药(n=550)及CAF化疗后他莫昔芬(n=566)。结果显示,单药他莫昔芬、同时和序贯3组8年的DFS分别为55%、62%和67%,OS分别为67%、71%和73%。结果显示化疗后序贯内分泌治疗优于同时给予化疗及内分泌治疗。

卵巢去势的作用

如前所述,EBCTCG的meta分析显示:年龄<50岁的患者,尤其是未做化疗的患者,卵巢去势可改善长期生存率及RFS。ZEBRA研究结果显示,对于ER阳性患者戈舍瑞林显示出与化疗相当的效果。ABCSG 05研究显示,戈舍瑞林联合他莫昔芬辅助治疗优于CMF辅助化疗。INT-0101研究显示,CAF+戈舍瑞林+他莫昔芬组较CAF+戈舍瑞林组显著提高DFS(P<0.01)。Love等将709例绝经前早期乳腺癌患者随机分为辅助治疗组(n=356,术后立即给予卵巢手术去势与他莫昔芬)与观察组(n=353,复发后再给予卵巢手术去势与他莫昔芬),中位随访7年,结果显示辅助治疗组DFS和OS均显著获益(P值分别为0.000 3和0.000 2)。治疗组和观察组的5年DFS分别为74%和61%,5年OS分别为78%和71%; 10年DFS分别为62%和51%,10年OS分别为70%和52%。该研究认为绝经前早期乳腺癌患者卵巢去势联合他莫昔芬可显著提高5年和10年RFS和OS。

而对于他莫昔芬标准辅助内分泌治疗的患者,是否给予卵巢去势呢?由于LHRH类似物如戈舍瑞林与他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中具有不同的机制,所以理论上两药的联合应用可能优于其中某一药物的单独应用。ZIPP研究将标准治疗(手术±化疗/放疗)后的绝经前早期乳腺癌患者随机分入他莫昔芬+诺雷德组、他莫昔芬组、诺雷德组和空白对照组,治疗2年,共入组2 706例。中位随访12年的结果显示,单独给予诺雷德与对照组相比,可降低13.9%的事件发生率,8.5%的乳腺癌死亡率。而诺雷德+他莫昔芬较单独他莫昔芬组降低2.8%的事件发生率,2.6%的乳腺癌死亡率。单独他莫昔芬与单独诺雷德的事件发生率和乳腺癌死亡率相似。该研究结果得出结论:诺雷德与他莫昔芬辅助治疗取得相似的疗效,无他莫昔芬治疗的患者可从诺雷德中显著获益。而给予他莫昔芬治疗的患者,加上诺雷德治疗可得到边缘获益。一项纳入了16项戈舍瑞林相关临床研究的meta分析提示:LHRH类似物与经典CMF方案具有相似的疗效,联合应用LHRH类似物与他莫昔芬的疗效较单独他莫昔芬或LHRH类似物有改善,可降低12.7%的复发率(P=0.02)和15.1%的死亡率(P=0.03)。因此临床上,对于激素受体强阳性的高危患者,他莫昔芬治疗基础上联合诺雷德治疗也许可以进一步减少复发风险。

由于LHRH类似物可实现卵巢功能抑制,确保绝经前乳腺癌患者维持绝经后激素水平,使得AI在绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗领域中的应用成为可能。ABCSG-12研究显示卵巢去势联合他莫昔芬与联合阿那曲唑两组间无差异。其他临床研究如SOFT研究、TEXT研究和PERCHE研究,也在探索卵巢去势联合AI作为辅助内分泌治疗应用于绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者的可行性及有效性,这些研究结果将会给我们进一步的提示。

绝经前患者成为绝经后患者

绝经前患者辅助内分泌治疗过程中成为绝经后状态应该如何给予内分泌治疗?有4项研究比较了他莫昔芬治疗2~3年后序贯应用AI或继续应用他莫昔芬的疗效。意大利ITA研究将426例完成2~3年他莫昔芬治疗的绝经后乳腺癌患者随机分为序贯阿那曲唑或继续他莫昔芬,完成共5年的内分泌治疗。结果显示,序贯阿那曲唑治疗的患者复发风险明显下降(HR=0.35,P=0.001),并显示死亡率下降的趋势(P=0.10)。该研究的更新结果显示,DFS的HR=0.56(P= 0.01),OS分析的P值仍为0.10。IES研究中有4 742例患者他莫昔芬治疗2~3年后随机分为序贯依西美坦(n=2 362)和继续他莫昔芬(n=2 380),共完成5年内分泌治疗。中位随访55.7个月的结果显示,序贯依西美坦组DFS更优(HR=0.76,P= 0.000 1),OS仅在激素受体阳性患者中存在显著差异(HR=0.83,P=0.05)。IES研究认为他莫昔芬治疗2~3年后改为依西美坦2~3年可改善DFS并可改善OS。2005年Jakesz等联合分析ABCSG8研究和ARN095研究的结果,即早期绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者2年他莫昔芬治疗后随机分入阿那曲唑组(n=1 618)和继续他莫昔芬组(n=1 606),共完成5年治疗。随访28个月的结果显示,转用阿那曲唑治疗患者的无事件生存率优于继续他莫昔芬治疗的患者(HR=0.60,P=0.000 9),没有观察到有统计学意义的生存率差异。单独对ARN095研究随访58个月时的数据分析显示,转用阿那曲唑治疗患者的DFS(HR=0.66,P=0.049)和OS(HR=0.53,P=0.045)均优于继续他莫昔芬治疗的患者。一项对ABCSG8、ARN095和ITA研究的meta分析结果显示,转为阿那曲唑组的DFS(HR=0.59,P<0.000 1)、无事件生存率(HR= 0.55, P<0.000 1)、DDFS(HR=0.61,P=0.002)和OS(HR=0.71,P=0.04)均可获益。因此,以上研究均支持他莫昔芬治疗2~3年后绝经的患者更改为AI治疗至5年。

5年他莫昔芬治疗后的患者应如何处理?5年治疗后仍未绝经的患者继续他莫昔芬治疗的证据不足。目前临床上对于仍未绝经的患者多为停止治疗并观察。而对于5年他莫昔芬治疗后绝经的患者,MA 17研究能回答这个问题。MA 17研究将5年他莫昔芬辅助治疗后无复发的患者随机分入来曲唑组(n=2 593)和安慰剂组(n=2 594)。中位随访30个月的结果显示,来曲唑组DFS和D-DFS均显著优于安慰剂组,两组OS相似。其中淋巴结阳性患者,来曲唑组OS有显著优势(HR=0.61,P= 0.04)。中位随访64个月的结果显示,来曲唑组DFS、D-DFS和OS均显著优于安慰剂组(DFS的HR=0.52,P<0.001;D- DFS的HR=0.51,P<0.001;OS的HR=0.61,P<0.001)。因此,5年他莫昔芬后再给予5年来曲唑治疗可使患者进一步获益。

乳腺癌诊疗指南中的有关治疗策略

1.《NCCN乳腺癌治疗指南》:激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者,初始治疗为他莫昔芬治疗或联合卵巢去势治疗(2B类证据),他莫昔芬治疗2~3年后激素水平仍为绝经前水平,应继续他莫昔芬治疗;若为绝经后激素水平,可改为AI治疗至5年。他莫昔芬治疗满5年的患者,治疗后仍未绝经的患者,可停止治疗;5年他莫昔芬治疗后绝经的患者,根据MA 17研究,可改为AI继续治疗5年。

2.欧洲乳腺癌治疗指南:肿瘤中存在任何可检测到的(≥1%)ER和(或)PR都被认为是内分泌反应性疾病,不能检测到的ER和PR的肿瘤被认为是非内分泌反应性疾病。非内分泌反应性疾病可以从化疗中获益,不应该给予内分泌治疗。对于那些考虑内分泌高反应性或不确定反应性的肿瘤应该进行内分泌治疗。绝经前患者标准治疗是单独使用他莫昔芬(每天20mg×5年)或卵巢功能抑制联合他莫昔芬。可以通过双侧卵巢切除来达到卵巢功能抑制,这种方法的卵巢功能抑制是不可逆的。促性腺激素释放激素类似物(GnRHA)所致的是可逆性卵巢功能抑制,并且具有充分的治疗作用。虽然这类药物的最佳治疗周期尚不明确,但GnRHA治疗应该至少为2年。绝经前患者尚无指征使用GnRHA联合AI。他莫昔芬不应该与化疗同时使用。但GnRHA的最佳运用方法(与化疗同时还是序贯使用)目前不清楚。

3.2011年版St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识:绝经前妇女的内分泌治疗可单独应用他莫昔芬,卵巢功能抑制联合他莫昔芬也是合理的,更多学者赞成单用他莫昔芬。对于有他莫昔芬禁忌的患者,可接受单独卵巢功能抑制。卵巢功能抑制联合AI也是合理的选择。

4.2011年版中国抗癌协会《乳腺癌诊治指南与规范》:辅助内分泌治疗适应于激素受体ER和(或)PR阳性的乳腺癌患者,一般在化疗后使用,但可以与放疗及曲妥珠单抗同时使用。一般情况下,首选他莫昔芬每天20mg治疗5年。治疗期间注意避孕,并每半年至1年行1次妇科检查,通过B超了解子宫内膜厚度。虽然托瑞米芬在欧美少有大组的绝经前乳腺癌循证医学资料,但在我国日常临床实践中,用托瑞米芬代替他莫昔芬也是可行的。卵巢去势推荐用于下列绝经前患者:①高度风险且化疗后未导致闭经的患者,可同时与他莫昔芬联合应用。卵巢去势后也可以与第三代AI联合应用,但目前尚无充分证据显示其优于卵巢去势与他莫昔芬的联合。②不愿意接受辅助化疗的中度风险患者,可同时与他莫昔芬联合应用。③对他莫昔芬有禁忌者。卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势(如GnRHA)。若采用药物性卵巢去势,目前推荐的治疗时间是2~3年。

综上所述,他莫昔芬可单独或联合卵巢功能抑制用于激素反应性的绝经前早期乳腺癌患者的术后辅助内分泌治疗。卵巢去势治疗可有效改善绝经前激素反应性患者的预后,尤其在未行化疗的患者中更为显著。联合应用LHRH类似物与他莫昔芬的疗效较单独应用他莫昔芬或LHRH类似物略有改善。戈舍瑞林联合AI作为绝经前早期乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的临床应用价值,仍有待于大型临床试验提供更充分的证据。

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