乳腺癌内分泌治疗药物:选择性雌激素受体调变剂

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SERM的作用机制是:与雌激素竞争性结合ER,阻断雌激素相关基因的表达,从而减慢肿瘤细胞的分裂和增殖。代表药物有他莫昔芬,其他非甾体类ER拮抗剂有托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬,还有甾体类复合物ER下调剂氟维司群。

他莫昔芬

他莫昔芬(Tamoxifen)的主要作用机制是竞争性地与肿瘤细胞的ER结合,从而阻止雌激素对肿瘤细胞生长和增殖的促进作用。1971年,他莫昔芬首次应用于乳腺癌治疗。1983年,Nolvadex Adjuvant Trial Organisation发表的研究首次证实他莫昔芬用于辅助治疗的疗效。该研究自1977~1981年入组75岁以下,术后I、Ⅱ期,绝经前/后的乳腺癌患者共1 285例,随机分入治疗组(他莫昔芬10mg、每日2次、2年)与观察组,中位随访21个月。结果治疗组与观察组相比复发率显著降低(14%对比20.5%,P=0.01)。1988年该研究跟踪随访结果显示,中位随访66个月,治疗组的事件风险和死亡风险分别降低36%和29%,复发风险亦有下降,尤其是局部复发风险下降最为明显,且不增加乳腺癌以外的死亡。1988年早期乳腺癌研究协作组织(EBCTCG)汇总了61项临床研究、共包含28 896例患者的meta分析结果显示,他莫昔芬组较无他莫昔芬组可显著降低死亡率(P<0.000 1)。上述研究奠定了他莫昔芬在辅助治疗中的地位。

随后,一系列研究对他莫昔芬术后辅助内分泌治疗的持续时间和获益进行了探讨。1998年EBCTCG对55项临床试验结果、37 000例患者进行的meta分析显示,在近8 000例ER阴性患者中,他莫昔芬组与对照组相比获益很小。对于近30 000例(18 000例为ER阳性,12 000例未知ER状态)患者的10年随访资料进行分析,显示他莫昔芬治疗1年、2年和5年可减少复发比例21%、29%和47%,减少死亡比例12%、17%和26%,表明他莫昔芬治疗5年优于1年或2年。他莫昔芬治疗5年可使淋巴结阳性患者的10年总生存改善10.9%,淋巴结阴性患者10年总生存改善5.6%。因此该研究得出结论:对于ER阳性或ER未知者,给予他莫昔芬治疗5年,可减少复发、延长总生存,并减少对侧乳腺癌的发生风险,这种获益不受患者其他临床或病理因素影响(如患者年龄、是否绝经、有无化疗、有无淋巴结转移等因素)。2005年EBCTCG汇总1985~2000年的194项临床研究的meta分析显示,对于ER阳性患者,5年他莫昔芬辅助治疗可降低乳腺癌每年死亡率31%,辅助治疗5年优于1~2年。ER阳性患者,5年他莫昔芬的治疗使得早期术后乳腺癌的0~4年与5~14年的每年死亡率接近,因此15年时可降低总死亡率是5年时的2倍多。对于ER阳性、≤69岁的患者,6个月含蒽环类辅助化疗可使15年的死亡率减半,即含蒽环类辅助化疗可使死亡率降低38%(<50岁)和20%(50~69岁),而辅助化疗后继续他莫昔芬5年治疗可使死亡率进一步降低31%。这些辅助治疗导致的死亡风险很小。

NSABP B-14的研究,将患者随机分为他莫昔芬组和安慰剂对照组,4年随访结果显示,他莫昔芬组的总生存率(OS)未获益,但显著改善无病生存率(DFS)(83%对比 77%,P<0.000 01),显著降低局部和远处复发率及对侧乳腺癌的发生率。该研究15年的随访结果显示,他莫昔芬组降低复发率42%,降低死亡率20%,OS较对照组延长(P= 0.000 8)。该研究进一步将他莫昔芬辅助治疗5年组的1 152例无复发生存的患者随机分为继续他莫昔芬治疗5年和安慰剂对照组。7年随访结果显示,安慰剂组略有优势,与继续接受他莫昔芬治疗的患者相比,DFS分别为82%和78%(P=0.03),无复发生存率(RFS)和OS无差异。延长他莫昔芬治疗的总体事件发生率较安慰剂组显著增高。与上述结果不一致的是,另外一项长期对比短期他莫昔芬辅助治疗的研究(ATLAS)于2010年11月公布的结果显示,10年他莫昔芬治疗较5年他莫昔芬治疗可降低复发2.2%(P=0.01)。

综上所述,他莫昔芬用于早期激素受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗,可延长RFS及OS。他莫昔芬辅助治疗5年优于1~2年,而应用10年还是5年有待进一步研究的结果。目前,各乳腺癌指南的辅助内分泌治疗所推荐的他莫昔芬的治疗时间均为5年。

他莫昔芬治疗的额外获益包括低密度脂蛋白和总胆固醇下降,冠状动脉疾病相关死亡的发生率可能降低,通过稳定绝经后骨去矿物质作用防止骨质疏松。常见的不良反应有胃肠道反应、月经失调、子宫内膜增生、颜面潮红、皮疹、脱发等,其他罕见不良反应包括精神错乱、肺栓塞、血栓形成等。值得注意的是,有文献报道他莫昔芬可使子宫内膜癌的风险增加2~4倍。EBCTCG的资料分析显示,服用他莫昔芬1~2年和5年,10年子宫内膜癌的发生率分别为0.4%~0.5%和1.1%。NSABP P-1研究(n = 13 388)随访7年结果显示,5年他莫昔芬治疗组与对照组的子宫内膜癌累计发病率分别为1.56%和0.47%,其中50岁以上妇女服用他莫昔芬发生子宫内膜癌的风险最大(RR=1.42)。此外,有研究显示,他莫昔芬可增加血栓风险2~3倍,其发生率为2%~4%。

托瑞米芬

托瑞米芬(Toremifene)是他莫昔芬的衍生物,作用机制与他莫昔芬相似。但是与他莫昔芬相比,托瑞米芬的疗效和不良反应均不如他莫昔芬研究全面。2004年发表的对4项研究的meta分析(n = 1 035)显示,托瑞米芬和他莫昔芬两组间的OS和DFS相似,5年DFS分别为72%和69%(RR = 0.95),5年OS分别为85%和81%(RR=1.03);两组间的不良反应亦相近,仅极少数(<1%)出现了严重血栓或子宫内膜癌,其中有9例发生了早期子宫内膜癌(托瑞米芬组6例,他莫昔芬组3例)。2011年发表的meta分析汇总了4项随机临床研究,比较托瑞米芬(n=1 890)和他莫昔芬(n=1 857)的疗效和不良反应,结果显示两组的OS和DFS均无显著差异,血栓事件(包括深静脉血栓、脑血管意外和肺栓塞)、子宫内膜增生和子宫内膜癌(托瑞米芬组29/1 864,他莫昔芬组28/1 845)的发生率亦相近。该研究认为,托瑞米芬与他莫昔芬的疗效和不良反应均相似。基于此,在乳腺癌辅助内分泌治疗上托瑞米芬可以安全替代他莫昔芬。

雷洛昔芬、屈洛昔芬

雷洛昔芬(Raloxifen)最初用于治疗绝经后女性骨质疏松症,但发现其可以降低女性乳腺癌的患病风险,且未发现引起子宫内膜增厚和子宫内膜癌,临床用于治疗乳腺癌的资料较少。屈洛昔芬(Droloxifene)对ER有高亲和力,具有抗雌激素和雌激素样作用,对乳腺癌和绝经后妇女的骨质疏松具有治疗作用,未有辅助内分泌治疗的证据。Buzdar等在一项Ⅲ期多中心临床研究中将1 300例晚期乳腺癌随机分为他莫昔芬组和屈洛昔芬组,结果显示屈洛昔芬疗效劣于他莫昔芬,疾病缓解率分别为22.4%和28.6%(P=0.02)。因此,屈洛昔芬未获得治疗乳腺癌的适应证。

氟维司群

氟维司群(Fulvestrant)是一种新型的SERM,用于治疗绝经后乳腺癌患者。氟维司群作用机制与他莫昔芬和芳香化酶抑制剂不同,它是ER下调剂,能降解ER蛋白,下调肿瘤细胞内ER、PR水平。因此,它只有ER的拮抗作用而没有激动作用,能更有效地降低乳腺癌细胞的ER水平。在0020(北美,双盲)和0021(欧洲,开放)两项随机对照的Ⅲ期临床研究中,对于既往接受过抗雌激素药物或孕激素辅助治疗或转移后一线内分泌治疗失败的绝经后转移性乳腺癌患者,氟维司群(250mg,每月1次)的疗效与阿那曲唑(每日1mg)相当。氟维司群的疗效具有剂量依赖性。Ⅲ期CONFIRM研究显示,氟维司群500mg治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者,较氟维司群250mg显著延长无进展生存期(PFS),中位PFS为6.5个月对比5.5个月,P=0.006;同时没有因剂量增加而导致不良反应增加或出现新的安全性事件。SWOG S022研究对比了氟维司群联合阿那曲唑与阿那曲唑单药一线治疗绝经后复发转移乳腺癌,提示氟维司群联合阿那曲唑能够延长PFS及OS,因此两者联合有望成为激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗新的标准方案。目前,氟维司群已批准用于复发、局部晚期或晚期乳腺癌的治疗,但应用于辅助治疗尚缺乏证据。

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