乳腺癌前哨淋巴结活检术的研究历程

目录

浸润性乳腺癌腋窝外科处理的历史

20世纪初期,Halsted提出了乳腺癌渐进转移学说,即乳腺癌细胞首先经淋巴管扩散至区域淋巴结,然后出现全身转移。在此理论的基础上,Halsted开创了乳腺癌根治术,其切除范围包括胸肌、全腋窝淋巴组织,甚至还包括锁骨上淋巴结,以达到局部区域控制的目的。在此基础上,又出现了乳腺癌扩大根治术和改良根治术。长期随访结果显示,扩大根治术、根治术与乳房单纯切除术加放疗三者在生存率方面无差别,而改良根治术在不降低疗效的前提下减少了手术并发症,为患者保留了更多的功能,提高了生活质量。

20世纪70年代,Halsted关于乳腺癌渐进转移的学说受到了Fisher等学者的质疑。基于肿瘤转移机制的实验研究结果,他们提出乳腺癌发病伊始即为全身性疾病,对乳腺癌的外科治疗给予重新评价。乳腺的血管系统和淋巴管系统具有相似性,都是肿瘤扩散的潜在路径,旨在清除区域淋巴结的单纯外科治疗不可能提高患者生存率。

1996年,Quiet等综合了Halsted和Fisher的观点,提出乳腺癌发病伊始并不是全身性疾病,但随着疾病的发展很快就成为全身性疾病。小的肿瘤可发生淋巴结转移,并成为随后可能发生内脏转移的唯一来源。对此类患者,行腋窝淋巴结或其他区域淋巴结的外科治疗可以提高治愈率。

近20年来,SLNB技术使乳腺癌腋窝治疗的创伤更小,而且可以准确地对乳腺癌进行分期。ALND的作用和程度以及乳腺癌淋巴管-血管转移机制正被重新评价。此外,联合淋巴管成像和SLNB技术,腋窝以外的区域淋巴结,即内乳区淋巴结和锁骨上淋巴结的转移研究也受到越来越多的重视。

浸润性乳腺癌区域淋巴结转移的预测

区域淋巴结切除术被用于乳腺癌的分期、判断预后、局部控制并希望有助于延长患者的生存时间。区域淋巴结转移的重要预测指标包括肿瘤大小、肿瘤分级、血管和淋巴管肿瘤侵犯、患者年龄、组织学类型、受体状况、DNA倍体、肿瘤位置、所使用的检测方法以及钼靶片钙化类型。肿瘤大小与淋巴结状况是乳腺癌独立的预后指标,且预后作用具有相加性。

近年来,乳腺钼靶显像技术迅速发展,并被广泛应用于普查,从而使乳腺癌新发病例肿瘤的体积有所减小,腋窝淋巴结阳性患者的比例也有所降低。尽管具有某些特性的小肿瘤淋巴结转移率较低,但仍缺乏可重复的淋巴结转移预测指标。由于淋巴结状况仍是最重要的预后指标,对于小肿瘤患者(<1cm)的区域淋巴结进行病理组织学分析,明确其有无转移尤为重要,因为该部分患者是否采用辅助系统治疗,目前仍主要取决于淋巴结状况。

区域淋巴结引流模式

乳腺淋巴大部分引流至腋窝淋巴结,少数引流至内乳淋巴结(internal mammary lymph node,IMLN)、锁骨下淋巴结、锁骨上淋巴结、颈部淋巴结以及其他远处淋巴结。解剖学研究显示,75%淋巴引流至腋窝淋巴结,25%至IMLN。乳腺肿瘤首先转移的区域不外乎于腋窝淋巴结和内乳淋巴结链。

Urban和Marjani分析725例乳腺癌扩大根治术患者的淋巴引流情况,结果表明乳腺癌的淋巴结转移情况与肿瘤的原发位置无关,但仅有IMLN转移的可能性较低。即使肿瘤位于胸骨旁附近,腋窝淋巴结和IMLN也都可以发生转移。肿瘤部位不同,IMLN受侵的比例也不同。肿瘤位于外侧象限者,腋窝淋巴结阴性时IMLN几乎均无转移。

Morrow和Foster对7 070例乳腺癌扩大根治术患者进行meta分析,欲制订一个标准来选择需要行IMLN活检的患者。全部患者IMLN转移率为22.4%,而腋窝淋巴结阴性患者IMLN转移率仅为4.9%。IMLN的转移率可能与原发肿瘤部位相关:所有患者中,内侧象限肿瘤1 969例仅IMLN的转移率为7.6%,外侧象限肿瘤2 193例仅IMLN的转移率为2.9%;所有腋窝淋巴结阴性3 512例患者中,内侧象限肿瘤IMLN转移率为13.9%,外侧象限肿瘤为6.5%。尽管所有患者的IMLN转移率较低,特别是肿瘤位于外侧象限时,但对只有IMLN转移的患者仍有意义。Morrow和Foster提出以下腋窝淋巴结阴性患者应进行IMLN活检:①患者可能需要接受化疗;②原发肿瘤位于中央区或内侧象限或位于外侧象限但肿瘤>2cm;③腋窝淋巴结清扫术中高度可疑淋巴结快速病理为阴性。该建议至今对判断哪些患者可从化疗或IMLN放疗中获益仍然有一定的作用。

在第六版AJCC肿瘤分期指南中,与IMLN相关联的分期有:pNlb,临床未发现但SLNB证实IMLN有镜下转移。pNlc,IMLN有镜下转移并有1~3个腋窝淋巴结阳性。pN2b,临床发现IMLN转移,但腋窝淋巴结无转移。pN3b,临床发现IMLN转移并有1个或以上腋窝淋巴结转移;IMLN有镜下转移并存在3个以上腋窝淋巴结阳性。这与第五版分期只要IMLN转移均归于pN3大为不同。IMLN的活检用于分期的必要性曾备受争议。随着近年SLNB技术的发展,人们对IMLN活检又重新感兴趣。目前许多权威专家建议,如果IMLN的淋巴结状况将影响到术后的辅助治疗,且淋巴管显像示有通向IMLN引流时,则应该进行IMLN活检。

乳腺癌SLNB淋巴管显像技术的不断发展,增强了人们判断淋巴结引流方式的能力,但也使如何进行外科治疗和放疗变得更加复杂。有64%~99%的患者术前淋巴显像成功显示吸收了放射性核素的淋巴结。Haigh等报道,术前淋巴结显像的成功率为98.7%。于肿瘤周围或活检术后的肿瘤残腔内注射99mTc标记硫胶体,有99%的引流至腋窝淋巴结;只引流至腋窝淋巴结者占76%;首先引流至腋窝淋巴结、第Ⅱ站至IMLN者占10.5%;首先引流至IMLN、第Ⅱ站到腋窝淋巴结者占5.3%;首先引流至腋窝淋巴结、第Ⅱ站至锁骨淋巴结者为2.6%;腋窝淋巴结与IMLN同时显像者占1.3%;腋窝淋巴结、IMLN与锁骨淋巴结同时显像占1.3%;仅IMLN显像者占1.3%;锁骨淋巴结与腋窝淋巴结同时显像者占1.3%。国内也有相似的研究结果。术前淋巴显像可发现淋巴引流罕至的淋巴结,患者可从SLNB中获益,特别是IMLN活检。

虽然以往的研究证实,腋窝淋巴结接受了主要的乳腺区淋巴引流,其他部位的淋巴结接受的引流有限。但IMLN在预后判断中的地位也很重要。腋窝淋巴结与IMLN均为阴性时预后明显较好,而当两者均存在转移时其预后明显变差。腋窝淋巴结受累与IMLN转移两者统计学上无相关性(P=0.533 4)。因此,无论腋窝淋巴结是否转移,IMLN具有独立的判断预后的价值。这个结论使人们需要重新认识腋窝淋巴结以外区域淋巴结状况在分期中的作用,特别是IMLN;即使有IMLN转移,也不再被认为是晚期乳腺癌。腋窝以外区域淋巴结状况也将影响到辅助治疗方案的制订。腋窝淋巴结阴性的患者一般不需要辅助化疗,但如果IMLN有转移,就会改变治疗方案。通过淋巴显像和SLNB可以找到相关的IMLN。如果淋巴显像和(或)术中γ射线探测仪不能找到IMLN,可行前3肋间IMLN活检或考虑放疗。如果淋巴显像不成功,不应常规行IMLN活检。尽管SLNB替代手术仅适用于前哨淋巴结阴性患者,但ALND仍是多数腋窝淋巴结阳性患者分期、判断预后的标准手术。IMLN活检不作为常规方法,但对于分期和确定可能从辅助治疗获益的高危患者具有重要的参考价值。

乳腺癌SLNB

乳腺癌前哨淋巴结的概念

前哨淋巴结从解剖学角度讲是指收纳某器官某区域组织淋巴液的第I站淋巴结,从临床角度讲是某器官的某一具体部位原发肿瘤转移的第I站区域淋巴结。具体到乳腺癌,即为癌细胞转移的第I站淋巴结。乳腺癌的前哨淋巴结通常位于腋窝,少数情况下亦可位于腋窝以外。

乳腺淋巴系统的解剖学研究及乳腺癌淋巴通道病理生理学研究均证实乳腺癌腋窝前哨淋巴结不仅是引流乳腺原发肿瘤的第I站淋巴结,也是引流整个乳腺器官的第一站淋巴结。乳腺癌前哨淋巴结概念的完善可进一步扩大乳腺癌SLNB的适应证,并可个体化设计SLNB示踪剂的注射部位。

前哨淋巴结的概念已经被世界各地的研究者广泛认可,并将SLNB应用于乳腺癌的临床分期。对SLNB成功率、敏感性、阴性预测值、假阴性率和准确率采用不同的检测方法进行了大量研究,结果表明SLNB具有高准确率和低假阴性率,大多数研究前哨淋巴结的中位数为2枚。

支持SLNB替代ALND的理论依据

在欧美国家的临床治疗中,对于前哨淋巴结阴性的乳腺癌患者,SLNB已经取代ALND成为标准的治疗模式。以下理论依据支持上述观点:①淋巴结转移为全身疾病的预测指标,但并非均有远处转移。②前哨淋巴结可能在免疫反应中发挥独特的作用。③新发肿瘤减小,淋巴结转移比例降低,淋巴结受累数目减少。④辅助性化疗和内分泌治疗的应用依据肿瘤大小、组织学/分子生物学指标、淋巴结状况及阳性淋巴结数目,如果原发肿瘤有不良预后特征,无论淋巴结状况如何,随机临床研究结果均支持辅助性全身治疗,ALND对指导治疗的作用降低;新辅助化疗研究结果证实化疗可以使局部区域肿瘤降期,为较低负荷转移淋巴结的治疗提供了另外一种选择。只要患者被准确分期,不需行ALND。⑤临床淋巴结阴性早期乳腺癌ALND或区域复发后再行ALND对预后的影响尚不明确,一系列研究表明延迟ALND无不良影响。⑥保乳术后切线照射野包括低位腋窝并进行有效治疗。⑦新近诊断的乳腺癌患者大多数仅有前哨淋巴结转移,SLNB足以完成分期和治疗。

支持乳腺癌前哨淋巴结假说的实践证据

乳腺癌前哨淋巴结假说曾经饱受争议,其面临的挑战之一是前哨淋巴结能否代表区域淋巴结的状况。为此,Turner等对103例患者的前哨淋巴结及非前哨淋巴结进行病理组织学分析。所有淋巴结均行HE染色,并对HE染色检查为阴性的淋巴结行免疫组化(immunohistochemistry,IHC)检测。HE染色证实33例患者前哨淋巴结阳性(32%),HE染色前哨淋巴结阴性患者的非前哨淋巴结通过HE染色均未发现转移。用IHC检测157个HE染色阴性的前哨淋巴结,结果发现10例患者前哨淋巴结阳性(14.3%)。60例患者的前哨淋巴结经HE和IHC两种方法检测均为阴性,其1 087个非前哨淋巴结经IHC检测,只有1个淋巴结查见癌细胞。57.3%的患者前哨淋巴结为阴性,43例患者SLN阳性,其中56.8%仅有前哨淋巴结转移。另外两项单中心的独立研究,在对非前哨淋巴结进行同样严格的检测后所得结论也支持前哨淋巴结假说。NCI发起的多中心试验对阴性前哨淋巴结进一步行IHC检测,也得出类似结论。经IHC检测,4.1%的前哨淋巴结和0.35%的非前哨淋巴结发现隐匿性转移(P< 0.001),其概率相差12.3倍。前哨淋巴结这一概念经上述研究获得证实。

SLNB能否应用于临床取决于其高成功率、低假阴性率、手术和病理的准确性。SLNB在有6 000多例患者参加的众多单中心研究及几项多中心研究中取得了成功,大量的循证医学证据已证实,通过培训和经验积累,SLNB可以准确进行腋窝淋巴结分期。2001年宾夕法尼亚乳腺癌前哨淋巴结活检术共识会议已制定了有关SLNB应用于临床的指南。

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