PI3K/Akt信号通路对细胞周期的调节

Fu Y等在胃癌中发现,PI3K 通过Akt、mTOR将有丝分裂信号传递给p70S6K1,可使细胞周期蛋白如细胞周期因子的表达上调,使G1期进展,促使细胞周期加速,且抑制PI3K 活性可以显著降低cyclinD1,导致G1期阻滞,进而抑制细胞周期进展。mTOR抑制剂也有类似作用。此外,Klippel 等研究发现PI3K 的过度活化是细胞发生癌变的必要因素。PI3K 能够激活细胞周期依赖性蛋白激酶-4(cyclin-dependent-kinase,CDK4) 和细胞周期依赖性蛋白激酶-2(CDK2),使细胞进入S期并诱导DNA 的合成。进一步的研究显示,PI3K能够对细胞周期依赖蛋白抑制物p27 的表达产生调节作用。Collado等应用PI3K 的抑制剂LY294002作用于人胶质瘤U87MG 细胞,结果发现U87MG 细胞p27 表达升高,细胞阻滞在G1期。Graff 等研究证实,PI3K/Akt的激活能够抑制叉头相关转录因子介导的p27 表达。

细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)的结合是细胞周期运行的必要条件。cyclin B 与CDC2(CDK1)结合是细胞M期启动和运行的关键因素。细胞受损时,激活的Chk1 作用于CDC25,使CDC25 上Ser216位点磷酸化。磷酸化后的CDC25 与抗凋亡结合蛋白14-3-3结合,并被其扣留而失活。失活的CDC25 不能将CDC2 的Thr14/Thr15去磷酸化,使得CDC2 不能激活,导致细胞G2期阻滞。PI3K/Akt能够通过磷酸化Chk1 的Ser 280 位点磷酸化而失活,并且PI3K/Akt可以直接激活CDC2,使细胞顺利通过G2/M 期。

新近研究发现,Akt通路与mdm2-p53 的功能通路有关:mdm2 是Akt通路下游的一个作用底物,其第166、186位丝氨酸可以特异性地被活化的Akt磷酸化,从而使细胞质中的Akt-mdm2 复合物迅速解离,mdm2 进入细胞核并与p53 结合,使p53 降解,抑制p53 的功能,而p53 则可以通过多种通路影响细胞周期的进行。

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