与恶液质相关的细胞因子:IL-6

IL-6是由巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种细胞产生的一种细胞因子,但是它主要的来源是急性炎症部位产生的单核巨噬细胞以及慢性炎症反应中的T细胞。而细胞中IL-6的产生主要依赖三个转录因子:NF-κB、CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/ enhancer binding protein,C/EBP) β和AP-1,而激活这些转录因子的包括TNF-α、IL-1、细菌成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和坏死细胞成分等。总而言之,凡是能诱导炎症的物质都能促进IL-6的生成。尽管促进IL-6生成的具体通路还未阐明清楚,但是Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)在其中的作用越来越受到重视。Toll样受体不需要TNF-α和IL-1的介导,它主要识别与微生物相关的特征模体然后介导急性炎症反应。相关研究表明,TLR的激活是IL-6生成过程中最早的事件之一。

IL-6分泌后与IL-6Rα结合。IL-6Rα主要存在于肝细胞、中性粒细胞、单核细胞以及淋巴细胞等特定细胞的细胞膜上。IL-6Rα本身并不直接介导信号转导。IL-6-IL-6Rα复合体形成后,同源二聚体糖蛋白(glycoprotein,Gp)130被募集。Gp130再募集Janus激酶(Janus kinase,JAK)-1,JAK1激活信号传导与转录活化因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)3形成磷酸化二聚体。激活后的STAT3二聚体进入细胞核,介导一系列促进细胞生长和分化以及抑制凋亡的转录程序,诱导包括Bcl-2、Bcl-xL、JunB、cFos等一系列基因的转录。以上途径称为IL-6的经典信号途径。另一种信号途径称为反式信号途径,血液中可溶的IL-6Rα与游离的IL-6结合形成复合体,该复合体可以与存在于大部分细胞表面的Gp130结合,从而激活下游信号转导通路。由于阻断可溶性IL-6Rα可以减轻某些炎性疾病(风湿性关节炎、炎症性肠病、肿瘤)的状态,目前认为该信号通路主要与机体慢性炎症状态以及相关症状有关。

IL-6跟TNF-α在很多方面具有相似之处:他们都能引起细胞因子的瀑布式分泌,都同时具有抗炎症以及促炎症的双重作用。IL-6也能引起急性期反应,从而引发组织分解。IL-6与肿瘤恶液质的关系的证据主要来自一个经典的实验:有结肠-26腺癌的小鼠,IL-6的血清水平与恶液质的进展呈相关性,而抗体的中和作用可缓解体重下降以及其他恶液质的参数。但是,之后的研究却发现,注射IL-6并不能在携带非恶液质型结肠-26腺癌亚克隆的小鼠诱导出体重下降等恶液质症状,认为IL-6是维持恶液质状态的持续因子,而不是始动因子,IL-6也不能诱导出所有的恶液质症状。在非小细胞肺癌中,出现体重下降的患者比无体重下降的患者有更高的IL-6水平。另外,IL-6在肿瘤中也有重要的预后作用,高IL-6的肿瘤患者预后较差。最近有报道表明,IL-6对预后的预测作用要优于TNF-α。IL-6信号转导通路见图 2-2-2。

简化的IL-6信号转导通路示意图

图2-2-2 简化的IL-6信号转导通路示意图

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