乳腺导管原位癌治疗方法

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乳房切除术

乳房切除术对于约98%的导管原位癌(DCIS)患者是一种治愈性处理方法,总的复发率很低,有报道为1.5%。即使是皮下乳房切除,局部复发率仍然很低。乳房切除术适合于肿块较大者(>4cm),多中心病灶,多发散在钙化灶,保乳术后切缘阳性,保乳术后局部复发。对于行乳房切除术的患者,根据患者的意愿,可以进行一期或者二期乳房重建。目前在欧美,对导管原位癌患者行乳房切除术的比例已经下降,约占1/3。Cutuli等报道,乳房切除术在病灶<10mm中约占10%,而在病灶>20mm中约占72%;在低级别导管原位癌中约占11%,而在高级别导管原位癌中约占54%。国内保乳手术率仍低于欧美等发达国家,导管原位癌患者接受全乳切除手术约占60%。

保乳手术和术后辅助放疗

保乳手术加放疗的疗效评价

越来越多的研究发现,对于导管原位癌患者保乳手术加放疗有比较令人满意的局部控制率,与乳房切除术有相似的生存率。20世纪80年代中期到90年代,有4项大型多中心随机临床试验来评价导管原位癌患者保乳术后加放疗的疗效。NSABP B-17临床试验入组患者为组织病理诊断为乳腺原位癌、腋窝淋巴结阴性,且无其他恶性肿瘤史者(宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌除外)。一共入组818例阴性切缘的导管原位癌患者,随机分为两组:一组仅接受肿块切除术,另一组接受肿块切除术加全乳放疗,放疗总剂量为50Gy。这项临床试验的5年随访结果显示,接受放疗的患者比对照组的同侧乳房肿瘤复发风险相对降低60%。随后12年的随访结果显示,未放疗组的局部复发率为31.7%,而放疗组为15.7%(P<0.000 005)。

EORTC 10853临床试验与NSABP B- 17的入组标准相似。共有1 010例导管原位癌患者入组,随机分成局部切除和局部切除加放疗两组,放疗总剂量为50Gy,经过中心复核有9%的患者切缘<1mm或者切缘阳性。中位随访10.5年的结果表明,两组的远处转移率和总生存率相同,但放疗降低了局部复发率(26%对比15%,HR=0.53,P<0.000 1);切缘阴性组10年复发率为9%;切缘明确阴性组与切缘未报告阴性组比较,局部无复发生存率更高(81%对比68%,P=0.000 1)。在切缘未报告阴性组中,放疗虽然能够降低局部复发率(39%与24%),但切缘阳性的患者即使接受放疗仍然有较高的局部复发率。因此,切缘阴性是一个非常重要的独立预后因素。

UK/ANZ 导管原位癌临床试验入组可行保乳手术的导管原位癌患者,并排除乳头佩吉特病或者有其他恶性肿瘤病史的患者,采用2×2析因分析法。共有1 701例导管原位癌患者进入研究。其中912例患者随机分为4组:放疗加他莫昔芬、他莫昔芬、放疗和无治疗组。782例患者根据是否接受放疗或者他莫昔芬治疗随机入组,接受放疗的患者随机进入用或不用他莫昔芬组,而用他莫昔芬的患者随机进入接受或不接受放疗组。中位随访12.7年的结果发现,放疗可以明显降低所有新发乳腺癌事件(HR=0.41,95% CI=0.30~0.56,P<0.000 1),并可以降低同侧浸润性癌(HR=0.32,95% CI=0.19~0.56,P<0.000 1)以及同侧导管原位癌的发生率(HR=0.38,95% CI=0.22~0.63,P<0.000 1),但是放疗并不能降低对侧乳腺癌的发生率。

SWE-导管原位癌试验入组标准为可接受保乳手术、腋窝淋巴结阴性的导管原位癌患者。排除标准为乳头佩吉特病、浸润性导管癌或者囊内乳头状癌及有其他恶性肿瘤病史(除了皮肤基底细胞癌及宫颈原位癌)。试验入组了1 067例导管原位癌患者,随机分为接受保乳手术和保乳手术加放疗两组。最终有1 046例患者经过中位随访时间8.4年的随访,结果显示放疗可以明显降低导管原位癌患者保乳术后同侧发生乳腺癌的风险,并且60岁以上的患者比小于50岁的年轻患者从放疗中获益更多。

上述4项探讨保乳术后加放疗的临床试验结果均表明,导管原位癌患者接受保乳手术后加用放疗,可以减少同侧乳腺癌的复发风险,无论是浸润性癌还是导管原位癌的发生率均可以降低,而这种控制局部复发的获益至少可以持续10年以上。但是放疗并不能改善患者的无远处转移生存率及总生存率。

保乳手术加放疗的预后评价指标

目前有很多研究涉及保乳手术加放疗的导管原位癌患者局部复发的预后因素的研究。EORTC 10853研究结果显示,患者年轻(40岁以下)、肿瘤细胞分化不良以及切缘状态与高局部复发率相关。关于导管原位癌中阴性病理切缘的定义仍存在分歧。2012年版NCCN乳腺癌治疗指南认为>10mm的切缘属于阴性,<1mm的切缘则不足够;而对于1~10mm的切缘,一般切缘越宽,局部复发率越低。但是,对于位于乳腺腺体和基底(如靠近胸壁或皮肤的肿瘤),手术切缘不足1mm并不一定要再次进行手术,可以对瘤床进行缩野加量照射。

Silverstein等提出了van Nuys预后指数(van Nuys prognostic index, VNPI),这是一种回顾性建立的预测导管原位癌行保乳手术加放疗局部复发危险的方法,分别对肿瘤大小、切缘宽度和组织学分类分配1~3个分值:①肿瘤大小≤15mm为1分,16~40mm为2分,>40mm为3分;②切缘宽度≥10mm为1分,1~9mm为2分,<1mm为3分;③组织学分类中低级别不伴粉刺样坏死为1分,中低级别伴粉刺样坏死为2分,高级别伴或不伴粉刺样坏死为3分。根据总分值界定了3个风险级别:3分或4分为低危,5~7分为中间级别,8分或9分为高危。回顾性分析发现,低危组的患者并未从放疗中获益,而放疗可以降低其他两组患者的局部复发率。

南加州大学(The University of Southern California, USC)的学者后来将VNPI进行了进一步修正,加入了年龄因素,分为年龄<40岁(3分)、40~60岁(2分)和>60岁(1分)。这种新的评分系统被称为USC/VNPI。通过对706例行保乳治疗的导管原位癌患者的回顾性分析,发现低USC/VNPI评分的患者(4分、5分或6分)未从放疗中获益。但是,这个评分体系并未被前瞻性临床研究所验证。所以,VNPI作为导管原位癌预后的评价指标仍然需要进一步的前瞻性研究。

前哨淋巴结活检

纯导管原位癌一般没有淋巴结转移或者脉管侵犯,所以并不需要进行腋窝淋巴结清扫术。但是,通过空芯针活检查出的导管原位癌有10%~33%术后最终病理为导管原位癌伴微浸润性癌。导管原位癌腋窝淋巴结转移率为1%~2%,主要可能归因于未检出的微浸润性病灶。对于行全乳切除术的患者建议行前哨淋巴结活检,因为这部分患者往往不符合保乳条件,具有发生浸润性癌的风险因素——病灶比较大或者呈多中心性,高组织学级别或者是保乳术后复发,并且全乳切除术后将失去行前哨淋巴结活检的机会。因此,对于这部分可能存在微浸润的患者采取前哨淋巴结活检是十分必要的。

在临床上,对于符合保乳条件但不愿保乳的患者,也建议行单纯乳房切除术加同侧腋窝前哨淋巴结活检术。对于低复发风险的保乳患者是否行前哨淋巴结活检,目前尚存在争议。NSABP B-17和B-24临床试验中,腋窝局部复发率为每1 000例病例中每年为0.83和0.36,因此这两个临床研究支持避免对导管原位癌患者行常规腋窝淋巴结清扫术。

化疗

目前对于导管原位癌患者是否进行化疗未见大规模临床试验报道,因此外科手术治疗在导管原位癌治疗中具有重要的地位,强调一次手术尽量达到阴性切缘。对于存在灶性浸润或者微浸润性病灶的导管原位癌,化疗仍然可行。

内分泌治疗

2012年版NCCN乳腺癌治疗指南建议ER阳性的导管原位癌患者需接受5年的他莫昔芬治疗。UK/ANA 导管原位癌临床试验中位随访12.7年的结果可以发现,他莫昔芬可以明显降低所有乳腺肿瘤事件的发生(HR=0.71,95% CI=0.58~0.88,P= 0.002),降低同侧导管原位癌的发生率(HR=0.70,95% CI=0.51~0.86,P=0.03)以及对侧肿瘤的发生率(HR=0.44,95% CI=0.25~0.77,P=0.005),但是并不能降低同侧浸润性癌的发生率(HR=0.95,95% CI=0.66~1.38,P=0.8)。NSABP B-24临床试验将1 799例导管原位癌患者随机分组:一组接受保乳手术+放疗+安慰剂(n=900例);另一组接受保乳手术+放疗+他莫昔芬20mg,每天口服,持续5年(n=899例)。入组者既不需要切缘阴性,也不需要检测导管原位癌的激素受体。中位随访74个月数据显示,他莫昔芬可以显著降低同侧和对侧乳腺癌的复发率(8.2%对比13.4%,P=0.000 9);193个月的长期随访数据也显示他莫昔芬组乳腺癌复发率明显降低。Allred等检测了NSABP B-24临床试验中732例患者的ER、PR表达状态,其中76%的患者ER阳性。统计分析发现ER阳性的导管原位癌患者可以从他莫昔芬的治疗中获益,可以显著降低继发乳腺癌的风险(HR=0.64,P=0.003);而ER阴性的导管原位癌患者并不能从他莫昔芬治疗中获益。因此,对于ER阳性的导管原位癌患者必须考虑给予他莫昔芬治疗。

目前有关芳香化酶抑制剂在导管原位癌患者中治疗的循证医学证据仍然较少,NCIC CTC MAP3临床试验是一项芳香化酶抑制剂对乳腺癌预防性治疗的研究,入组的绝经后女性必须至少有一项以下危险因素:年龄60岁以上;Gail乳腺癌风险评分>1.66%;非典型导管上皮增生、非典型小叶增生、小叶原位癌或者导管原位癌术后。本研究共有4 560例女性随机入组,一组给予依西美坦,另一组给予安慰剂。中位随访35个月后结果显示,依西美坦能显著降低乳腺癌高危绝经后女性患浸润性乳腺癌的发病率。从这个临床试验结果可以初步推断,导管原位癌患者术后给予芳香化酶抑制剂可以抑制其复发或第二原发。但期待更进一步的临床试验研究。

导管原位癌患者术后用什么类型的内分泌药物,芳香化酶抑制剂和他莫昔芬哪个更好,正在进行中的NSABP B-35试图回答这个问题。NSABP B-35是一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究,该研究比较绝经后ER阳性或者PR阳性、行局部肿块切除加放疗的导管原位癌患者接受他莫昔芬或阿那曲唑治疗的效果。计划入组3 100例患者,随机分为两个治疗组:一组接受5年的他莫昔芬加安慰剂治疗,另一组接受5年的阿那曲唑加安慰剂治疗。已于2006年6月15日完成入组病例数,正在随访中。

靶向治疗

目前对于HER-2阳性的导管原位癌,各种治疗指南均不推荐针对性靶向辅助治疗(如曲妥珠单抗治疗)。但对于HER-2阳性的导管原位癌术后同期放疗中是否需要靶向治疗,正在进行的NSABP B-43试验试图探讨接受乳房肿块切除术和放疗的导管原位癌患者在放疗期间应用曲妥珠单抗的治疗效果。入组接受乳房肿块切除加全乳房放疗的HER-2阳性导管原位癌患者,随机分成两组:一组仅接受手术加放疗,另一组放疗同期接受两次曲妥珠单抗治疗。试验的主要研究终点为曲妥珠单抗能否预防同侧浸润性乳腺癌、同侧皮肤胸壁复发以及同侧导管原位癌的发生。本试验于2011年初步报道提示,放疗合用曲妥珠单抗治疗的安全性良好,而疗效正在随访中。

(严婷婷 于宝华 陆劲松)

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