腺瘤与脂代谢异常

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在各种类型的肿瘤中,腺瘤与脂代谢异常关系更密切,不仅腺瘤会影响体内脂类代谢,反过来脂代谢异常和高脂饮食等都与腺瘤发生、发展和侵袭等有关。

高脂饮食与腺瘤

研究表明高脂饮食与腺瘤之间关系密切。Sandler等调查了236例腺瘤患者的日常饮食,认为腺瘤的发生、发展和恶变与饮食中饱和脂肪酸的摄取量呈正相关而与碳水化合物和植物纤维素的摄取量无明显相关性。Almendingen等对143例研究对象按大、中、小腺瘤和健康对照分组后进行连续5天饮食成分分析表明:在不同组之间其饮食成分存在明显差异,即腺瘤的增大与饮食中高胆固醇含量、低植物纤维素、低铁剂和低维生素C含量呈正相关。而腺瘤的大小是其恶变的因素之一。由此可见,高脂饮食是导致腺瘤发生、发展和恶变的重要因素之一。

血脂增高与腺瘤

较多研究表明血脂增高与腺瘤之间存在必然联系,而且血脂中不同成分增高对腺瘤有不同的影响。Bird等对480例腺瘤进行快速血脂测定后发现高甘油三酯及高胆固醇血症与腺瘤的发生呈正相关。Park等对134例腺瘤进行血脂分析也得出同样结论。上述研究表明高甘油三酯与高胆固醇血症是导致腺瘤发生的危险因素。在脂蛋白与腺瘤的关系研究中,Bayerdorfer等研究表明高密度脂蛋白与腺瘤发生呈负相关,低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白与腺瘤发生呈正相关。在腺瘤发病部位与血脂之间的关系研究中,Shinomiya等研究结论表明血甘油三酯与远侧腺瘤的发病存在必然的联系,与近侧腺瘤的发生关系不密切而远侧腺瘤较近侧腺瘤恶变的危险性要高,这提示甘油三酯可能是腺瘤恶变的危险因素之一。血脂对腺瘤组织成分影响的研究表明血胆固醇水平的增高与腺瘤绒毛状组织的增多之间呈非直线性正相关,提示血胆固醇在增高到某一水平后能导致腺瘤的绒毛含量增多,而绒毛状组织的增多常提示腺瘤的恶变程度增高,这提示血胆固醇浓度高会间接导致腺瘤向腺癌发展。综合上述研究表明:血甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的异常增高能导致腺瘤的发生和发展。而高密度脂蛋白增高可能是抑制腺瘤发生的一种保护性因素。

脂类代谢异常致腺瘤发生和恶变的可能机制

腺瘤较明确的病因为遗传和环境因素。隐性基因可能导致潜在的腺瘤形成倾向,当患者携带两个隐性基因时,在环境因素作用下,易形成腺瘤而在腺瘤癌变发生过程中,发现APC(adenmatous polyposiscoci)基因及错配修复基因功能异常,当APC基因发生突变和(或)错配修复基因发生改变时,腺瘤由良性向恶性发展。而脂类代谢异常是如何影响腺瘤的发生与恶变,其机制尚未完全明确,可能有如下一些机制。

胆固醇及其代谢产物的作用:

胆固醇在肝中转变为胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路。初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸,含量最多的是胆酸和鹅脱氧胆酸,结合型初级胆汁酸随胆汁分泌入肠道后在小肠下段及大肠中受细菌的作用,胆酸转变为7-脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸转化为石胆酸。Roy等研究了腺瘤患者粪便中粪固醇和胆汁酸浓度后表明初级胆汁酸的持续存在可防止结肠上皮癌变,而高浓度的中性固醇和胆固醇对腺瘤的生长与癌变起促进作用。Owen等通过92例尸检研究分析腺瘤大小与肠腔中石胆酸/脱氧胆酸的关系发现此比例增大可能导致腺瘤的发生与生长。由此看来,胆固醇及次级胆汁酸在肠腔含量增加可能增加了肠上皮突变的概率。

载脂蛋白代谢异常的作用:

Kervinen等对具有表型相同载脂蛋白E的腺瘤和结直肠癌以及正常对照进行研究发现,在近侧腺瘤患者和结直肠癌患者中载脂蛋白E的ε4等位基因出现频率比对照组明显偏低,在远侧结肠肿瘤患者中ε4无明显变化。在所有腺瘤中存在ε4等位基因与不存在E4等位基因患者其近侧肿瘤发生率具有明显差异性。由此表明载脂蛋白E的ε4等位基因出现的频率与近侧腺瘤的生长与恶变具有明显的相关性。但这种等位基因出现频率的变化机制目前还不明确。

PPARs与腺瘤发生:

高脂饮食增加了发生肠道肿瘤的危险性。这种影响可能与过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferatoractivated receptors,PPARs)介导有关。PPARs是一类核受体,有3个亚型,PPARα、PPARβ、PPARγ,分别由不同的基因编码而成。PPARs与其配体结合后可启动核内靶基因的转录,PPAPs可通过介导脂肪细胞终末转化和前脂肪细胞特异性功能基因转录激活来调控脂类代谢。PPARs的生理功能决定于它在机体中的分布及表达水平。PPARα在肌肉、肝、肠、肾等脂肪代谢旺盛的器官大量表达,PPARβ在成人各组织中均有表达,无组织特异性,它可由脂肪酸激活,但对它在脂肪细胞分化方面的作用还有争议。而PPARγ则主要在白色脂肪组织及免疫细胞表达,在其他组织也有低水平表达。PPARs与脂类代谢密切相关。PPARα可通过脂酰CoA氧化酶催化作用增强过氧化物酶体β-氧化作用,LRP (LDL受体相关蛋白)上有过氧化物酶体反应元件(PPRE)存在,PPARγ/RXRα异二聚体可与LRP基因上的PPRE结合,促进LRP基因的转录,增加功能性LRP的表达。在PPARα缺失小鼠,心脏对葡萄糖的吸收明显增强,脂蛋白脂肪酶(LPL)表达正常或升高,FFA的水平显著降低,提示PPARα是游离脂肪酸的主要调节者,证明PPARα在心肌搏动中扮演着重要的角色。Saez等用一种合成的PPARγ配体处理易得胃肠肿瘤小鼠来,经处理后的鼠在结肠内存在很多息肉而小肠内无息肉。这表明PPARγ激活可能介导高脂饮食与大肠肿瘤发生之间相关联的重要分子机制之一。

脂类代谢酶与腺瘤发病的关系:

目前研究较多与肿瘤相关的脂类代谢酶:磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)和环氧合酶(cyclooxygenase,COX)和脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)。花生四烯酸(arachidonic acid,AA)是含二十碳的多不饱和脂肪酸,在COX和LOX作用下代谢产生前列腺素(PGs)、血栓恶烷(thromboxane,TX)和白三烯(LTs)等AA衍生物。现已证明,AA衍生物在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用。作为AA代谢的重要限速酶5脂氧合酶(LOX-5)在介导AA代谢与人类多种肿瘤发生中的作用备受关注。PLA2是一类能水解甘油磷脂2位酯键的酶,在磷脂代谢、宿主防御、生物膜的修补、信息传递以及毒理学方面起着重要的作用。PLA2广泛地存在于哺乳动物的细胞内和体液中。基因分析揭示4号染色体上的一个MOM1位点与50%的基因变异有关系。最近,分泌型磷脂酶A2(SPLA2)被推荐作为MOM1位点的候选基因。研究表明,SPLA2可由肠腺的嗜酸性细胞分泌到肠腔,通过消化脂肪食物或作为抗菌物质而影响肠道菌群。PLA2功能失调可能在基因水平影响腺瘤发生及恶变,即PLA2与影响腺瘤发生和恶变基因的突变有关系。

COX有COX-1和COX-2两种异构酶。COX-1为一组成性酶,主要存在于胃肠黏膜、肾、内皮细胞和血小板中,产生的前列腺素具有生理性保护作用。COX-2是一种诱导酶,可催化生成致炎症的前列腺素。研究表明APC基因在细胞死亡过程中能保证细胞分化平衡而不出现异常增生。当APC基因突变失活后正常结肠上皮会出现DNA甲基化过低而过度增生向肿瘤发展。在APC突变致肿瘤的影响和脂类代谢之间的联系证据有:COX-2基因失活可导致APCΔ716突变杂合子鼠的肿瘤数量减少6倍。此外,用选择性抑制COX-2的药处理敲除APCΔ716鼠可抑制肿瘤的分化。这提示COX-2可能在腺瘤的发展和发生中起重要作用,并且COX-2表达增多可导致APC基因不能实现其正常功能,使大肠上皮细胞分化失平衡而出现异常增生。脂类代谢异常尤其是COX过度活化时乙烯型DNA含量明显增多,乙烯型DNA可致DNA突变。乙烯型DNA是花生四烯酸代谢和脂过氧化反应中的中间产物。Schmid等用一种超敏的具有特殊免疫亲和力的32P示踪方法检测正常大肠上皮和家族性腺瘤性息肉病患者的肿瘤上皮,在正常大肠上皮细胞和肿瘤上皮细胞中定量测定1,N6-乙烯型脱氧腺苷和3,N4-乙烯型脱氧胞苷。发现肿瘤组织的上述两种成分其平均含量是正常组织的2~3倍。还发现乙烯型DNA复合物水平在肿瘤组织中、肿瘤邻近组织中和正常组织中的含量依次降低。由此看来,COX过度活化可使乙烯型DNA复合物形成增多,最终可能导致腺瘤基因不稳定和肿瘤的发展。

LOXs可将AA、亚油酸和其他多不饱和脂肪酸(PUFA)转变成具有生物活性的代谢产物,根据其与底物作用位置的特异性分为5-、8-、12-和15-四种类型。人类LOX-5基因定位于10号染色体,长度约80Kd,包含14个外显子,13个内含子。从鼠类和人类中克隆的LOX-5的cDNA,含672~673个氨基酸,其相对分子质量约为72 000~80 000。LOX-5的酶中心含有非血红素铁原子,作为酶反应时电荷的提供者和接收者。LOX-5在无催化活性时以Fe2+状态存在,在由脂肪酸过氧化物刺激时恢复高铁状态而具有催化活性。近来研究发现。LOX-5是位于细胞质内的酶,在钙离子的刺激下转移到核膜上,其中LOX-5的β桶状结构在这种转移中其重要作用。LOX-5激活蛋白(FLAP)可以与细胞膜磷脂中释放出来的AA特异性结合,将后者传递给LOX-5,并激活LOX-5。活化后的LOX-5催化游离的AA生成HPETEs,再转化成LTs,包括:LTA4、LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。5-HPETE和LTs通过影响细胞结构、代谢及信号传导而在肿瘤的发生发展中发挥作用。LOX-5的活性受钙离子、ATP、FLAP、NO、谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂酰胆碱、磷酸化、核膜流动等因素调节,并与其在细胞内定位有关。

近年来研究表明,LOX-5在许多肿瘤组织中存在过度表达,这种过度表达抑制了细胞凋亡,促进了肿瘤的发生和转移。胰腺癌的发生与亚油酸和花生四烯酸等多不饱和脂肪酸的摄入有关。LOX-5在胰腺癌细胞中表达上调,而在正常人胰管细胞中不能检获。Ding等报道LOX-5mRNA在胰腺癌中高表达,Hennig等证实胰腺癌细胞LOX-5蛋白质表达上调;胰腺癌导管细胞分化越好,LOX-5蛋白表达越强,而正常胰腺组织导管细胞的表达呈阴性。使用LOX-5下游代谢产物LTB4的受体抗体,免疫组化染色显示胰腺癌组织表达呈阳性,同时,胰腺肝转移癌中LOX-5的水平高于原发灶。最近有报道,在动物胰腺癌模型中使用LOX-5抑制剂,显著降低了肝脏转移的发生率和转移瘤的大小和数量。

LOX-5代谢对肿瘤细胞的调节可能与3个不同的信号级联反应有关:①Bcl-2蛋白家族-线粒体细胞色素C释放-caspase级联反应;②MEK/ ERK级联反应;③PI3K/Akt级联反应。LOX代谢产物具有促进有丝分裂的效果,5-HPETE能使细胞内酪氨酸激酶磷酸化,激活P44/42有丝分裂原活化蛋白激酶和PI3K/AKP激酶途径,促进胰腺癌细胞内DNA合成,从而刺激胰腺癌细胞的增殖。LOX-5抑制剂NDFA和Rev-5901能够干扰胰腺癌细胞Miapaca-2和Aspc-1抗凋亡蛋白(Bcl-2、Mcl-1)和促凋亡蛋白(Bax)的平衡,使促/抗凋亡蛋白的比例升高,触发线粒体释放细胞色素C,依次激活caspase级联而引起细胞凋亡,并抑制其增殖。体外的细胞培养和动物实验表明,LOX抑制剂对胰腺癌的治疗和预防具有良好效应。

Fan等研究发现,在有AA条件下培养的胃癌细胞株AGS,可以在钙离子载体刺激下优先通过LOX-5途径产生AA衍生物,如LTB4、LTC4、LTD4 和HPETE,这些分子能促进AGS细胞增殖;同时还发现,LOX-5抑制剂NDGA能抑制AGS细胞中LOX-5mRNA和蛋白的表达,从而抑制其增殖诱导期凋亡,而LOX-5的代谢产物LTD4能抵消NDGA 对AGS的抑制作用,但NDGA对不表达LOX-5的胃癌细胞MKN-28的生长无影响。另外一些研究发现,FLAP的抑制剂MK-886能够抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡,LOX-5产物5-HPETE能逆转这种作用。但通过对AGS细胞的研究发现,与其他肿瘤细胞不同的是,5-HPETE不能逆转MK-886诱导的AGS细胞凋亡,说明MK-886诱导胃癌细胞凋亡还有其他机制,可能是通过上调p27kipl、bax,细胞色素C,激活caspase-3级联反应而诱导细胞凋亡。Nathoo等研究认为LOX-5显著高表达于老年、术前KP评分分数低的肿瘤患者,LOX-5表达阴性者年存活率大于阳性,也提示LOX-5高表达者预后不良。LOX-5能否作为胃癌独立的不良预后指标还有待更多循证医学证据支持。同时发现LOX-5抑制剂能减少基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的活性和VEGF的表达,从而减少血管生长和腺瘤生成,认为LOX-5在结肠癌的发生发展过程中起到重要作用。

尽管LOX-5促进结肠癌发生的具体机制有待进一步明确,但发现一些天然物质如绿茶和姜黄素能减少结肠中LOX-5、LTB4、cpla2的水平和抑制LOX-5催化活性,这些都为结肠癌的预防和治疗提供了更广阔的研究空间。Jiang等人对LOX-5及 FLAP与乳腺癌的发生及发展中有着重要作用,并且与乳腺癌患者的预后相关。他们利用RT-PCR的方法检测到LOX-5及FLAP在乳腺癌组织中mRNA水平明显高于正常组织。LOX-5mRNA在乳腺癌细胞MCF-7中也呈强阳性表达,LOX-5抑制剂NDGA可以抑制乳腺癌细胞增殖并诱导期凋亡,其机制可能与NDGA下调LOX-5及Bcl-2有关,而且NDGA还可以降低VGEG mRNA水平,进而影响肿瘤细胞的血管生成,抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。使用NPI标准做预后评估发现,预后差的患者体内FLAP水平明显升高,而且十年的随访观察结果也证实了这一结论。生存分析表明,FLAP的高表达会直接影响到乳腺癌患者的总存活数。

综上所述,LOX-5的表达与肿瘤的发生、侵袭、专一密切相关,其在肿瘤形成中的作用及机制正在逐步被人们所认识,并有可能成为判断肿瘤患者预后的独立指标。随着分子生物学的发展和对LOX-5研究的深入,有可能为肿瘤的治疗提供新的思路,开发出具有广泛应用前景的肿瘤化学预防药物,为肿瘤患者带来福音。

(缪明永)

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