恶液质炎症抑制

环氧化酶(cyclooxygenase,COX)是催化花生四烯酸(arachidonic acid,AA)转化为前列腺素(prostaglandins,PGs)合成过程中重要的限速酶。迄今为止共发现三种COX同工酶:即COX-1、COX-2 与COX-3。COX-1为结构性酶,在几乎所有组织中有表达,具有保护胃黏膜,促进血小板聚集和止血等生理功能;COX-2是诱导性酶,当细胞受到内外因素的刺激时表达上调,并参与炎症及肿瘤的发生与发展;COX-3目前对其功能知之甚少。临床研究发现,COX-2基因或蛋白在多种肿瘤中存在过度表达情况,并与肿瘤的发生、发展有密切的关系,其表达水平与肿瘤患者的预后呈负相关。研究发现多数实体瘤COX-2过表达往往与肿瘤细胞分化差、浸润、转移、肿瘤新生血管生长等临床病理特征相关,预后往往较差。鉴于COX及炎症细胞因子在恶液质发病过程中的关键作用,人们会自然而然地想到使用COX-2抑制剂及细胞因子阻断剂或抑制细胞因子的作用(图1-7-6)。

DCA对肿瘤的作用 DCA对肿瘤的作用 DCA对肿瘤的作用

图1-7-4 DCA对肿瘤的作用

不同浓度的维生素B1及DCA对不同肿瘤细胞生长的作用

图1-7-5 不同浓度的维生素B1及DCA对不同肿瘤细胞生长的作用

圆点,DCA;圆圈,维生素B1

NSAIDs及抗肿瘤药物影响肿瘤细胞成活或凋亡的分子机制

图1-7-6 NSAIDs及抗肿瘤药物影响肿瘤细胞成活或凋亡的分子机制

蓝色原理图分别代表细胞因子、EGF相关生长因子、TRAIL配体及FAS配体;箭头表示刺激,横杠表示阻断或抑制

MAPK,mitogen-activated protein kinase,丝裂原活化蛋白激酶;MAPKK,mitogen-activatedprotein kinase,丝裂原活化蛋白激酶激酶;JNK,Jun kinase,Jun激酶;IkB,inhibitor kinase B,抑制激酶B;NF-κB,nuclear factor kappa B,核因子κB;COX,cyclooxygenase,环氧化酶;PI3K,phosphatidylinositol 3-kinase,磷脂酰肌醇3-激酶

1965年,一名以色列医生发现沙利度胺(thalidomide,又名反应停)对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用,1998年7月16日,美国FDA批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。沙利度胺分子结构中含有一个手性中心,从而形成两种光学异构体,其中构型R—(+)的结构有中枢镇静作用,另一种构型S—(-)的对映体则有强烈的致畸性(与cereblon酶结合并抑制其活性),通过分离手性异构体可以将沙利度胺毒性降至最低。研究发现:沙利度胺可以抑制TNF-α的产生,并且可以降低已经升高的TNF-α血液浓度,从而改善恶液质患者的瘦体组织(lean body mass,LBM)。一项二期临床研究显示:人源化IL-6抗体可以改善疲劳、减少瘦体组织的丢失。IL-6受体拮抗剂ALD518炎症反应不仅仅造成恶性肿瘤患者的生理影响,也是恶性肿瘤患者心理压抑的重要原因。Illman J等报告,肿瘤患者血浆中的炎症因子水平与患者心理压抑的发病率呈显著的正相关。这一重大发现为心理疾病的发病机制提供了物质基础,更为肿瘤乃至其他患者的心理治疗开辟了一个新领域,使TNF-α、IL-6同时也成为心理治疗制剂。抗炎治疗不仅改善患者的生理状况,而且改善患者的心理状态,使患者压抑的发病率显著降低。

非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammation drugs,NSAIDs)主要通过抑制COX,从而减少前列腺素类的合成而发挥其解热、镇痛、抗炎作用(图1-7-7)。传统的NSAIDs对COX-1、COX-2的作用缺乏选择性,常导致胃肠道不良反应,近年来更TRAIL配体FAS配体多研究对COX-2抑制剂寄予很大希望。依据对作用靶点的选择性不同,可将COX-2抑制剂分为两大类:第一类为非选择性COX-2抑制剂。主要指传统意义上的NSAIDs,典型的代表阿司匹林、舒林酸等,它们对COX-2和COX-1均有抑制作用,常见副作用以胃肠道出血最常见,其次为间质性肾炎和哮喘等。第二类为选择性COX-2抑制剂,主要包括塞来昔布、罗非昔布等。选择性COX-2抑制剂对COX-2具有显著的抑制作用,对COX-1的抑制作用较小,可避免传统NSAIDs类药物的胃肠道出血等不良反应的发生。COX-2抑制剂主要是通过不可逆的乙酰化和竞争性抑制作用来抑制COX-2,减少了PG生成或使其前体AA浓度增加,刺激神经鞘脂转化为促进细胞凋亡的神经酰胺。其确切抗肿瘤机制尚未完全清楚,可能涉及以下环节:①抑制癌基因的启动,使细胞内以及细胞间信息传递,从而阻断癌细胞的增殖;②诱导癌细胞凋亡;③促进细胞的免疫监视及肿瘤杀伤功能;④促进抗体的产生;⑤减少转移及抑制肿瘤新生血管生成等多个方面。临床研究结果显示规律服用NSAIDs,特别是低剂量阿司匹林(每天80~100mg),持续4年以上能显著降低结直肠癌的患病风险。但是,获益的优势人群、最佳剂量及剂量暴露的最佳时间有待进一步研究。

花生四烯酸产物及NSAIDs的作用

图1-7-7 花生四烯酸产物及NSAIDs的作用

COX,cyclooxygenase,环氧化酶;PG,prostaglandin,前列腺素;PLA2,phospholipase 2,磷脂酶A2;TXA2,thromboxane A2,凝血烷A2;TP,thromboxane A2 receptor,凝血烷A2受体;EP,prostaglandin E2 receptor,前列腺素E2受体;IP,prostacyclin( PGI2) receptor,前列环素受体;DP,prostaglandin D2 receptor,前列腺素D2受体;FP,prostaglandin F2 Receptor,前列腺素F2受体;NSAIDs,non-steroid antiinflammatory drugs,非甾体抗炎药

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