恶液质的病理生理

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恶液质的病理生理非常复杂,目前仍然没有完全阐明,新的观点与老观点有显著差异,见图1-6-1。

恶液质发病机制的老(A)、新(B)观点对比

图1-6-1 恶液质发病机制的老(A)、新(B)观点对比

尽管恶液质的出现提示疾病的进展期或终末期状态,提示疾病进程的不可逆性,但是,恶液质并不是只见于疾病的终末期,恶液质既可以见于转移性肿瘤,也可以发生于局限性肿瘤(没有转移的肿瘤)。尽管肿瘤恶液质与病灶大小、肿瘤类型及分期有关,但是,肿瘤恶液质并不是病灶增大、分期升高的直接或必然结果,也不是仅存于某些类型的肿瘤,而是可见于任何肿瘤。具体参见http://www. cancer.gov/cancertopics/pdq/supportivecare/nutrition/ healthprofessional。肿瘤恶液质伴有糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢改变,其中以蛋白质代谢改变最有意义,特征性表现为骨骼肌加速分解萎缩、负氮平衡。骨骼肌约占正常成人体重的40%,是蛋白丢失的主要场所。肿瘤恶液质病理生理机制的研究目前主要集中在以下四个方面,这也是目前比较认可的四种理论学说:

激素调控

脂肪细胞分泌大量瘦素(leptin),后者阻断下丘脑食欲促进网络神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)的释放,NPY是目前发现的一种作用最为强大的摄食刺激肽。NPY释放的减少使能量摄入减少,而肿瘤的高代谢对能量的需求却仍然增高,从而造成肿瘤患者的能量负平衡,即能量负债(energy deficit)。食欲刺激素(一种胃肠道激素)也被称作生长素(ghrelin),是一种主要由胃黏膜分泌的、作用于内源性生长激素促分泌剂受体,通过加快胃排空调节食欲,抑制体重。研究发现,神经性厌食、恶性肿瘤患者血浆食欲刺激素水平升高。

肿瘤代谢因子

肿瘤本身产生的各种代谢因子如LMF、PIF直接导致机体蛋白质分解及脂肪降解,进而导致恶液质综合征。PIF及LMF的作用是通过上调泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)及脂肪细胞的脂解作用,进而诱导骨骼肌蛋白质的降解及脂肪组织消耗。目前,已经可以从恶液质患者尿中检测出LMF。

炎症介质

尽管我们对恶液质的发病原因仍然知之甚少,但是炎症介质在其中的作用却为大家所认同,参与恶液质的炎症介质包括IL-6、TNF-α、IL-1β、γ干扰素(IFN-γ)。尽管多种组织细胞可以分泌炎症介质,但是肿瘤本身也是一个重要来源。炎症因子本身可以诱导体重下降,TNF-α通过泛素-蛋白酶蛋白水解通路(ubiquitin proteasome proteolytic pathway,UPPP)对骨骼肌、脂肪组织发挥直接分解作用,导致肌肉萎缩。炎症反应不仅仅对恶性肿瘤患者产生严重的生理影响,也是肿瘤患者心理压抑的重要原因。Illman J等报告,肿瘤患者血浆中的炎症因子水平与患者心理压抑的发病率呈显著的正相关。抗炎治疗不仅改善患者的生理状况,而且改善患者的心理状态,使患者压抑的发病率显著降低。

氧化反应

活性氧家族(reactive oxygen species,ROS)是一类由氧形成并在分子组成上含有氧且化学性质比氧自身活泼的氧原子或原子团,主要包括单线态氧、过氧化氢等,见表1-6-1。

表1-6-1 生物系统中存在的主要活性氧物质

生物系统中存在的主要活性氧物质

内外环境许多因素能够产生ROS。线粒体是多数真核细胞产生ROS的主要部位。研究表明,在有氧呼吸过程中,大部分电子沿着呼吸链传递到末端与分子氧结合生成水,但是有一小部分电子(2%~3%)可从呼吸链酶复合体Ⅰ和Ⅲ部位漏出,使得氧还原,生成具有较强氧化作用的超氧阴离子,并通过特定的化学反应生成羟自由基(•OH)、过氧化氢(H2O2)等。另外,细胞内质网及一些酶类如环氧合酶、脂氧合酶、γ-谷氨酰转肽酶及黄嘌呤/次黄嘌呤系统等也可通过特定的反应产生。自然界高压氧状态、辐射、外源性物质代谢等同样也可以诱发产生活性氧。

正常生物体在新陈代谢过程中,维持机体氧化与抗氧化的一个相对平衡状态。这些对抗活性氧的物质包括两大类:一类是抗氧化酶,如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)等,另一类是小分子有机抗氧化剂,如维生素A、维生素C和还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)等,见表1-6-2。

表1-6-2 生物体内的主要抗氧化防御系统

生物体内的主要抗氧化防御系统

肿瘤代谢过程中及食物代谢过程中会产生大量活性氧家族ROS,后者上调转录因子核因子κB(NF-κB),而NF-κB是细胞因子及其受体的解码基因的调节剂。活性氧家族的大量产生,使NF-κB转录增多,后者使细胞因子及其受体基因大量解码,进而使细胞因子及其受体大量产生,导致细胞因子的作用被无限放大,使肌原纤维蛋白质(myofibrillar proteins)大量降解。

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