2型多发性内分泌腺肿瘤综合征的病因与症状表现

目录

1959年,Sipple首先报告2型多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN-2),故又称为Sipple综合征。

根据临床表型分为MEN-2A和MEN-2B两种

过去曾将MEN-2B称为MEN-3型,但从病因看,MEN-3应属于MEN-2中的一种亚型。在MEN-2A中还有两种变异型,各型名称及临床表型见下表。

2型多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN-2)表型

2型多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN-2)表型

有些学者把FMTC作为MEN-2中的一种亚型(根据病因)或变异型(根据表型)。

RET突变导致MEN-2

根据对MEN-2多个家族进行连锁分析,1993年已确定MEN-2综合征的突变基因在10号常染色体的长臂上,即10q11.2的RET原癌基因(RET proto-oncogene),其表达产物为RET蛋白。RET原癌基因主要在胚胎神经嵴的神经内分泌细胞和神经母细胞肿瘤中表达,对神经细胞增殖、分化和肾脏的生成起作用。

RET原癌基因长55kb,由21个外显子和18个内含子组成。外显子1~10负责编码RET蛋白的细胞外区,其余的外显子负责编码RET蛋白的细胞内区和尾部。RET蛋白存在于细胞膜表面,表达于由胚胎神经嵴衍化而来的细胞属于酪氨酸激酶家族中的成员。没有糖基化的RET蛋白分子量120kD,糖基化RET为170kD。RET蛋白的结构已研究清楚,像其他酪氨酸激酶一样,RET在细胞外区有一类黏附蛋白区(cadherin),接着为一富含半胱氨酸的细胞外区,细胞内区为酪氨激酶1区和2区。在富含半胱氨酸的细胞外区有5个半胱氨酸,其中4个由外显子10编码,它们的位点分别为609、611、618和628。另一个半胱氨酸由外显子11编码,位点是634。98%的MEN-2的发病都是由于RET原癌基因胚系(germ-line)突变。MEN-2A中最常见的突变为534位的半胱氨酸被其他氨基酸取代,在FIMTC中以634的突变居多(占79%),其他少见的部位为外显子13的768位、外显子14 的804位和630位以及外显子15的883位突变。在MEN-2B中则只有外显子16的918位点突变。所有引起MEN-2综合征的RET原癌基因突变均为单碱基突变。

在先天性巨结肠(Hirschsprung病)中,有外显子10的TGC609TAC及TGC620CGC两种突变,使RET蛋白中的半胱氨酸分别被酪氨酸和精氨酸取代;而在MEN-2A/Hirschsprung病表型中则有密码子10、609位点有与Hirschsprung病相同的突变。另外,外显子10的TGC618AGC突变使RET蛋白在相应位置的半胱氨酸被丝氨酸取代。在国际RET突变合作分析中,477个MEN-2家族中有6个家族为MEN-2A/ Hirschsprung病,其中在620(5个家族)和618位点(1个家族)有突变,RET蛋白相应位置上原有半胱氨酸被精氨酸取代,有18个家族中为MEN-2A/CLA,且CLA可发生于MEN-2A确诊前。在MEN-2B中未发现CLA患者。

国际RET突变合作研究发现,186个家族中160例患有MTC和嗜铬细胞瘤,均有634位点突变,而43例未患嗜铬细胞瘤的家族中只有18个家族有634位点突变,提示密码子634突变与家族中嗜铬细胞瘤相关。密码子634半胱氨酸被精氨酸取代(TGC→CGC),则与甲旁亢联系。

RET突变导致受体复合物二聚化和酪氨酸激酶激活

胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)是转化生长因子大家族成员,其受体为GDNF-α。在没有配体存在情况下,RET受体和GDNF-α受体以非二聚体存在,在有配体存在时则GDNF与GDNF-α受体结合,但GDNF也可与RET受体相互作用,使RET二聚体化而引起自身磷酸化和酪氨酸激酶激活。在634密码子突变中,RET中的半胱氨酸被取代出来而无“搭档”,这种无“搭档”的半胱氨酸很易与另一个具有相同突变的ret相互结合,从而使ret二聚体化而导致酪氨酸激酶的激活和自动磷酸化。

RET突变可分为富含半胱氨酸的胞外结构域(cysteinerich extracellular domains)突变和非半胱氨酸的胞外结构域(non-cysteine intracellular domains)突变两种类别,一般前者的临床表现较为典型,而后者的表现更隐匿,但基因型与表型的关系复杂,不均一性明显。除menin蛋白外,还有许多决定临床表型的因素,这些因素统称为MEN-1相关性组织选择性肿瘤形成决定因子(factors determining NEN-1-associated tissue-selective tumorigenesis),如混合型白血病蛋白-含组蛋白的甲基转移酶(mixed-lineage leukemia protein-containing histone methyl transferase,MLL-HMT)。

有些突变可直接使酪氨酸激酶激活,如外显子16的918位和883位突变。由此看来,MEN-2各种表型的发病机制可能是不同的。

根据多发性内分泌肿瘤和RET突变确诊MEN-2

MEN-2A的发病年龄一般在30~40岁,MEN-2B可在5岁后发病,也可早于1岁。基因携带者可迟至70岁发病。MEN-2A和2B都有甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤。MEN-2A中还有两种变异型;MEN-2B中有多发性黏膜神经瘤和Marfan体型。

家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤、苔藓样皮肤淀粉样沉着症和Marfan体型中的任何之一均提示MEN-2可能。在临床上,遇有下列情况时要想到MEN-2可能:①同时存在两个以上的内分泌腺发生肿瘤;②多发性黏膜神经瘤和Marfan体型;③双侧甲状腺受累,病变为多灶性,SPECT检查为冷结节;④苔藓样皮肤淀粉样沉着症;⑤多发性黏膜神经瘤。

除家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤、苔藓样皮肤淀粉样沉着症外,一般根据以下几点确立MEN-2的诊断:①阳性家族史;②双侧甲状腺肿块,且血清CT升高至100ng/L,五肽胃泌素或推钙剂试验阳性,SPECT检查证明为凉结节;③24小时尿儿茶酚胺、甲氧肾上腺素(metanephrines)、甲氧去甲肾上腺素(normetaepinephrine)和VMA升高,CT扫描肾上腺双侧肾上腺有肿块,MIBG扫描证明为肾上腺肿块具有功能;④血钙升高、血磷降低、血浆PTH升高,99mTC过氯酸钾和99mTC MIBI发现嗜铬细胞瘤;⑤RET基因突变。

国际RET原癌基因突变合作研究组织(international RET Mutation Consortium)将MEN-2表型和手术结果进行分型,该分型报告事实上已经成为MEN-2的诊断标准,见下表。

国际RET突变合作研究组织MEN-2分型

国际RET突变合作研究组织MEN-2分型

甲状腺髓样癌

MTC分子遗传学的筛查步骤见下图。在MEN-2A中发病年龄多在30~40岁,而MEN-2B可早到6岁,且侵犯性大。甲状腺髓样癌的临床特点是:①双侧甲状腺均受累,病变为多灶性;②发病过程为C细胞增生→结节性增生→腺癌,什么时候出现何种转变不能确定,在组织学上可见前述多种病变同时存在;③最早转移至邻近淋巴结或通过血道发生远处组织,如肝、肺和骨骼等;④癌结节坚实、质硬、无压痛、无包膜和形状不规则,甲状腺扫描为冷结节;⑤血清降钙素明显升高(>1000ng/L);⑥如果分泌其他肽类激素如前列腺素和血管活性肠肽,则有腹泻、腹痛和颜面潮红等临床表现。在MEN-2A中,多数首先出现甲状腺髓样癌,病变为多灶性,血清降钙素明显升高。如果分泌其他肽类激素如前列腺素和血管活性肠肽,则有腹泻、腹痛和颜面潮红等临床表现。

 MTC分子遗传学的筛查步骤

MTC分子遗传学的筛查步骤;注:MTC:甲状腺髓样癌;MEN:多发性内分泌腺肿瘤综合征

  1. 血清降钙素:正常人禁食时的血清降钙素小于10ng/ L(酶联免疫法),如果正常,可在禁食状态下静脉推注五肽胃泌素0.5μg/kg(置入生理盐水中),10秒钟推完。于注射前及注射后3分钟、5分钟、10分钟和15分钟分别采血标本测CT。如CT大于300ng/L则有诊断意义,如果在30~100ng/L之间则不能肯定,应继续随访。此试验有假阳性和假阴性。
  2. 钙兴奋试验:静脉推注钙2.5mg/kg,于30秒内推注完毕。于推注钙剂前及以后每5分钟采血标本1次,共30分钟测血清CT。如注射钙剂后CT峰值比基础值大3倍,或峰值达到300ng/L有诊断意义。
  3. 甲状腺肿块穿刺抹片检查:在200倍的显微镜下,C细胞散在分布于甲状腺滤泡细胞中,每个视野≤7个C细胞则为增生;≥20个细胞,且聚集在一起,并扩展到滤泡基膜外和破坏了甲状腺滤泡则为MTC。但引起血清降钙素升高的因素很多,应注意排除。

嗜铬细胞瘤

在MEN-2综合征中,此种肿瘤很少发生在甲状腺髓样癌之前。临床表现与散发性嗜铬细胞相似,其特点是:①双侧肾上腺受累者居多(67.8%)。有些患者开始为单侧,但切除后,原来未发现肿瘤的一侧发生肿瘤。②嗜铬细胞瘤只发生于肾上腺髓质内。③大多为良性,不发生转移。④早期尿3-甲氧-4-羟基杏仁酸(VMA)正常,晚期则尿甲氧肾上腺素、甲氧去甲肾上腺素和VMA升高。⑤临床表现与散发性相似。早期如果以分泌肾上腺素为主,则只有间歇性头痛、心悸、情绪不稳、不耐热等,血压正常或稍升高,甚至出现直立性低血压。同时分泌去甲肾上腺素者血压明显升高,个别患者引起严重的可逆性扩张型心肌病。

甲状旁腺增生或腺瘤

是MEN-2A综合征中发生最少的肿瘤,其临床表现与散发性甲状旁腺腺瘤相同,但有menin基因突变。家族型甲状腺髓样癌伴原发性甲旁亢见于各种年龄,好发于中年患者;甲状腺髓样癌常为双侧性、多发性病变。MEN-2A包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症。

其他病变

苔藓样皮肤淀粉样沉着症为MEN-2A的变异型表现,多发生于背部皮肤。在皮肤病变出现前3~5年即有皮肤瘙痒,然后出现苔藓状皮肤病变。皮肤活检切片作免疫组化染色可见来自真皮的角质蛋白(keratin)。

先天性巨结肠症和Marfan体型为最常见的先天性畸形。先天性巨结肠症亦称为Hirschsprung病,为RET原癌基因在肠道有失活突变,使肠道失去神经节支配所致。出生后1~2个月即可发病,表现为便秘、腹胀、腹泻或两者交替,可有呕吐;体检时有结肠胀气。一般每1~3周排便1次。钡灌肠检查可见乙状结肠远端细狭僵直,乙状结肠近端及降结肠扩张明显,24小时后结肠内仍有钡剂残留。个别患者由于肠道神经节细胞弥漫性增生而导致假性Hirschsprung病而临床表现为大肠假性肠梗阻。Marfan体型表现体型瘦长,四肢瘦长,关节伸展过度,肌肉及皮下脂肪减少,足趾外翻,手指细长呈蜘蛛状手,还可伴脊柱后凸、鸡胸或漏斗胸和股骨骺滑脱等。

多发性黏膜神经瘤可见于MEN-2B患者。凡有多发性黏膜神经瘤都应考虑有MEN-2B的可能。此种肿瘤好发部位为口腔黏膜、唇、舌、眼睑、角膜、皮肤及胃肠道黏膜等。患者临床表现为唇增厚,凹凸不平;舌增厚,表面不光滑,高低不平,眼睑外翻、角膜肥大增粗;胃肠黏膜多发性黏膜神经瘤可引起便秘或腹泻甚至肠梗阻,X线钡餐检查显示肠边缘不整齐。

MEN-2B与其他内分泌肿瘤鉴别

结节性甲状腺肿和多发性甲状腺腺瘤与MEN-2B的鉴别要点是血清降钙素正常,五肽胃泌素试验阴性。结节性甲状腺肿在临床上很常见,甲状腺有多个结节且有包膜,甲状腺扫描为温结节或凉结节,无颈部淋巴结肿大,血清CT正常,五肽胃泌素试验阴性,无家族史。多发性甲状腺腺瘤有多个结节,大小不一,质地中等,多呈圆形,有包膜。甲状腺131I扫描为温结节,囊变时呈凉或冷结节,血清降钙素和五肽胃泌素正常。

非髓样甲状腺癌和散发性甲状腺髓样癌与MEN-2B鉴别的要点是无家族史和RET突变。一般的非髓样甲状腺癌多为冷结节,常有早期同侧颈淋巴结转移,但血清降钙素和五肽胃泌素试验均正常。散发性甲状腺髓样癌无家族史,癌细胞也有RET突变,但其他细胞无相似突变(周围血白细胞或其他细胞)。如果其他细胞有RET原癌基因突变,则可能为MEN-2A的变异型。

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