乳腺癌骨转移诊治中需注意的问题

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骨转移是乳腺癌疾病进展的晚期阶段,其发生率高达15%~70%,其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22%~52%。肿瘤骨转移是一个复杂的多步骤过程。肿瘤细胞随血流到达骨髓后,通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞相互作用,破坏骨组织,释放出骨组织中贮存的多种生长因子,使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性3种类型。一般说来,乳腺癌转移以溶骨性转移为主。目前,国内外学术界在乳腺癌骨转移的诊断、疗效评估方面,存在骨转移无法进行疗效评价,应用ECT/MRI进行疗效评价等误区。下面就该领域的诸多问题进行评述。

骨转移的诊断及疗效判断

目前骨转移瘤的临床诊断主要包括ECT骨显像、X线摄片、CT骨窗扫描、MRI、PET-CT等。

ECT骨显像是通过99mTc标记的磷酸盐化合物与晶体表面和有机质(骨胶质)结合而沉积在骨骼内,再通过ECT机检测99mTc发射的γ线强度,来显示骨转移病灶的异常。该技术是一种功能代谢显像,特别对成骨细胞活跃病变敏感度高,可以在出现解剖或形态改变之前早期探查骨转移病灶。此外,ECT骨显像一次检查可以了解全身的骨骼情况,可以发现一些X线、CT骨窗扫描、MRI等检查范围以外或不易观察到的一些病变。检查安全、简便、无创伤性、无痛苦,无绝对禁忌证,目前广泛用于骨转移的早期筛选。但ECT骨显像也存在特异度不高的问题,因此必须结合X线、CT骨窗扫描、MRI等影像学检查才能明确诊断。ECT骨显像不可以用作骨转移瘤病灶的诊断及疗效评价。

MRI也是一种骨转移早期诊断手段,可以在骨骼整体结构未出现变形的情况下显示出骨骼内部的结构异常。但临床实践发现MRI也是特异度不高,不宜用作药物的疗效评价。PET是近年新兴的核素显像技术,通过肿瘤细胞对葡萄糖高摄入的特点显示肿瘤位置。该项技术具有与骨扫描相似的敏感度,更高的特异度,对骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描。但由于价格昂贵,目前还很难推广应用。

X线摄片、CT骨窗扫描是骨转移的影像学确诊检查方法。对于ECT骨扫描、MRI、PET检查发现骨异常的患者,应该针对可疑骨转移灶部位进行X线摄片、CT骨窗扫描检查,以确认骨转移诊断,并了解骨破坏的严重程度。X线摄片、CT骨窗扫描是目前可评价骨转移临床疗效的主要检查手段。特别要强调的是唯有CT骨窗扫描才是诊断及评价的手段;而且CT中的肺窗、纵隔窗及软组织窗扫描都无法诊断骨转移,更无法评价骨转移的药物治疗效果。

骨转移的治疗

乳腺癌骨转移可采取化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等选择。常用化疗药物包括紫杉类、蒽环类、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、铂类等。由于乳腺癌骨、软组织转移患者肿瘤进展较慢,一般选择单药化疗,这样患者耐受性较好,但需要强调的是足量用药。乳腺癌的内分泌治疗对于激素受体阳性的骨转移患者是一种重要的治疗选择,包括抗雌激素药物他莫昔芬、孕激素类药物、第三代芳香化酶抑制剂、ER调节剂氟维司群等。对年轻的绝经前患者,切除双侧卵巢后应用芳香化酶抑制剂是一个很好的选择。因为骨转移中激素受体阳性的患者居多,应用内分泌治疗只要达到SD或PR的患者都应当长期用药。笔者应用内分泌治疗长达数年甚至十余年的患者都有。无怪NCCN指南明确指出,即使受体阴性的仅有骨转移的患者,也可以先试用内分泌治疗。乳腺癌的分子靶向药物治疗也是骨转移乳腺癌的重要选择。对于HER-2过表达的患者,可以选择曲妥珠单抗、拉帕替尼等。

骨折是骨转移的严重并发事件。从骨转移临床试验的空白对照组研究资料中发现,空白对照组1年内病理性骨折发生率,乳腺癌为52%,其中脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约为30%。骨转移患者一旦出现病理性骨折,将严重影响患者生活质量及活动能力。因此,对于脊椎、股骨、肱骨等负重部分骨转移患者,放疗通常作为重要的治疗选择,可快速缓解骨疼痛,减少病理性骨折的危险。放疗的主要适应证为有症状的骨转移灶、负重部位的骨转移灶。骨转移的体外照射方案包括40Gy×20次、30Gy×10次、20Gy×5次、单次800cGy。这几种照射方案缓解骨疼痛的疗效及耐受性无显著差异。

此外,骨外科技术的进步也给骨转移患者提供了更多的治疗选择。外科手术包括骨损伤部位固定术、病变骨置换术和受压神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫,预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径>2.5cm,或股骨颈骨转移,或骨皮质破坏>50%,预期生存时间>4周的乳腺癌骨转移患者。

双膦酸盐治疗

高钙血症、骨痛、骨相关事件是骨转移患者常见的并发症,这些并发症将严重影响患者的生活质量,加重患者的心理压力,缩短患者的生存时间。双膦酸盐是骨转移患者的重要治疗药物。该类药物通过抑制破骨细胞的分化与成熟,干扰破骨细胞介导的骨重吸收作用,阻止破骨细胞在骨质吸收部位的聚集,抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质,从而降低骨相关并发症的发生,日益成为骨转移瘤患者的基础治疗手段。

双膦酸盐类药物共有3代,第一代药物以氯屈膦酸盐为代表;第二代是含氮的双膦酸盐,包括帕米膦酸二钠,其抑制骨吸收的作用强于第一代药物;第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸,以及不含环状结构含氮的伊班膦酸,作用强度和疗效比第二代进一步提高。目前已有的临床研究显示,双膦酸盐药物对于降低骨转移患者骨相关事件发生率均具有显著疗效,唑来膦酸降低危险度41%,帕米膦酸二钠23%,伊班膦酸18%,氯屈膦酸盐8%~31%。其中唑来膦酸对多数肿瘤可显著降低骨相关事件发生危险度,其中乳腺癌为41%,前列腺癌为36%,肺癌为32%,肾癌为58%,其他实体瘤为31%。新近完成的第三代双膦酸盐药物唑来膦酸与第二代药物帕米膦酸二钠的比较研究显示,在降低骨相关事件发生危险度方面,唑来膦酸、帕米膦酸二钠分别为37%、22%,前者优于后者;在控制骨转移疼痛方面,唑来膦酸也优于帕米膦酸二钠。

此外,在双膦酸盐应用过程中,要注意该类药物的不良反应,特别是颌面部下颌骨骨髓炎问题。新近的一项综合分析资料显示,应用双膦酸盐可使颌面部下颌骨骨髓炎发生率提高3倍。在长期应用双膦酸盐患者中,下颌骨骨髓炎发生率高达5.48%。

骨标记的临床价值评价

近年应用骨标记进行骨转移的临床疗效和预后评价引起业界广泛关注。其中来自尿的标记包括钙(Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr);来自血清代表骨重吸收的标记有氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG,代表骨形成的血清标记有骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素、C端1型前胶原(PICP)、N端1型前胶原(PINP)。已有的研究发现,发生骨转移患者的尿NTX浓度、BALP显著升高,高水平NTX、BALP患者,骨相关事件发生风险明显增加,并且NTX升高水平与患者的生存期缩短相关。还有研究显示,对于高水平NTX、BALP患者,唑来磷酸的应用可快速降低上述标记水平,并可延长患者的生存时间。但综合资料来看,这些骨转移相关生物标记还无法取代影像学诊断作为乳腺癌骨转移诊治、预后判断方面的重要依据。

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