新的靶向药物:拉帕替尼

拉帕替尼是一种能同时抑制HER-1和HER-2受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。体外实验和动物实验提示其对多种肿瘤细胞株的生长和增殖有显著的抑制作用。在动物实验中,还发现与他莫昔芬联合能够抑制他莫昔芬耐药的HER-2过表达乳腺癌细胞的生长。

I~Ⅱ期临床试验确立该药的剂量范围为每天口服500~1 600mg;不良反应可耐受,主要表现为腹泻(42%)、皮疹(31%),没有观察到4度毒性,3度毒性发生率仅6%,主要为腹泻和皮疹。已证实对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效,尤其在对曲妥珠单抗耐药的局部晚期和转移性乳腺癌中显示了较好疗效。

两项Ⅱ期临床试验对拉帕替尼单药治疗难治性转移性乳腺癌进行了研究。Blackwell等进行的EGF20002研究中,78例HER-2阳性既往含曲妥珠单抗方案治疗失败的转移性乳腺癌接受拉帕替尼(每天1 250mg或1 500mg)治疗,有效率7.7%,临床获益率14%,中位TTP15.3周。EGF20008研究分为两组,HER-2阳性者140例,对蒽环类、紫杉类、卡培他滨耐药;HER-2阴性者89例,对前面所提化疗药物均耐药。HER-2阳性和阴性的ORR分别为1.4%和0%,临床获益率分别为5.7%和0%。

卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER-2阳性患者的治疗选择之一。爱丁堡总院的EGF10051试验在曲妥珠单抗耐药、在转移癌治疗或辅助治疗时使用过蒽环类和紫杉类的晚期或转移性乳腺癌患者中比较卡培他滨联合拉帕替尼与单用卡培他滨的疗效。结果显示,联合治疗组较单药组的TTP增加(8.4个月对比4.4个月,HR = 0.49,95% CI = 0.34~0.71,P < 0.);有效率分别为22.5%和14.3%。本研究还发现,联合治疗组有4例脑转移,而在单药组有11例患者脑转移,提示拉帕替尼在治疗HER-2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者中具有相当潜力。在2006年SABCS会议上还报道了一些生物学标记表达水平与PFS的关系,在卡培他滨单药组,HER-2的细胞外片段(ECD)基线高水平与PFS短相关。无论HER-2ECD基线水平的高低,卡培他滨联合拉帕替尼方案都能延长PFS。而基线HER-1的ECD水平与PFS无关。

在EGF104900关于先前接受曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的转移性乳腺癌的随机Ⅲ期试验中,总共入组296例患者,拉帕替尼联合曲妥珠单抗对比单药拉帕替尼,将中位TTP从8.1周延长至12周(P = 0.008)。ORR分别为6.9%和10.3%,两组之间无差异。尽管有52%的患者在使用单药拉帕替尼进展后序贯到联合治疗组,但后期随访中还是显示中位OS获益,分别为9.5个月和14.1个月(P = 0.026)。

拉帕替尼联合化疗可用于HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗。Leo等将580例患者随机接受紫杉醇单药(175mg/m2,第1天,3周重复)或联合拉帕替尼(紫杉醇175mg/m2,第1天;拉帕替尼1 250mg/d,3周重复)治疗。结果提示,与紫杉醇单药相比,紫杉醇联合拉帕替尼一线治疗可显著提高HER-2阳性转移性乳腺癌患者的ORR(60%对比36%,P = 0.027)、中位TTP(8.1个月对比5.8个月,P = 0.011)和无事件生存(EFS)(8.1个月对比5.0个月,P = 0.004)。联合治疗组腹泻和皮疹的发生率明显增加,骨相关事件(SAE)死亡率高于单药组,分别为2.7%和0.6%。

HER-2阳性乳腺癌容易发生脑转移。Abdulkarim报道了乳腺癌脑转移与HER-2高表达相关性的研究,其结果显示HER-2高表达患者证实有脑转移者达8%,而在HER-2阴性患者中脑转移率仅为1.7%,两组差异显著(P = 0.000 1)。Burstein等研究证实,以曲妥珠单抗治疗HER-2高表达的转移性乳腺癌,即使外周肿瘤病变控制良好,却依然无法延缓中枢神经系统的病情进展。作为一种小分子药物,拉帕替尼可以进入细胞内,直接阻断表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性。同时该药可以通过血-脑屏障,从而有可能治疗乳腺癌脑转移。在2006年ASCO会议上,Lin等报道以拉帕替尼治疗39例HER-2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者的研究结果,所有患者都经过曲妥珠单抗治疗,其中有38例接受全颅放疗后出现了脑转移病情进展。经拉帕替尼治疗后有2例脑转移灶取得部分缓解,中位至治疗失败时间为3.2个月,中位生存时间6.57个月。大规模多中心Ⅱ期临床试验表明,拉帕替尼对已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗和颅脑放疗的脑转移患者的ORR仍有6%。这些研究结果提示,拉帕替尼能透过血-脑屏障,对HER-2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者有效。预计小分子的酪氨酸激酶抑制剂会在更多恶性肿瘤脑转移中得以应用。

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