有远处转移乳腺癌的局部手术处理

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支持手术的观点

正如NCCN指南所说,相对其他实体肿瘤而言,乳腺癌化疗、内分泌治疗以及靶向治疗等效果较好,Ⅳ期乳腺癌的中位生存期相对较长。在此过程中,如果不对病灶进行处理,随着肿瘤的生长,经常会出现皮肤溃疡、出血、感染、疼痛等严重的局部并发症,对患者的生理和心理带来严重的打击。因此,对这类患者病灶的手术治疗不仅起到控制局部症状的作用,还对改善患者生活质量具有重要意义。

切除原发肿瘤有利于其他转移性恶性肿瘤患者生存率的提高。两项Ⅲ期随机对照试验比较单独药物治疗与药物治疗加肾切除治疗转移性肾细胞癌,结果表明原发肿瘤切除后,患者有明显的生存获益。目前已知原发肿瘤切除可提高患者生存率的肿瘤有胃癌、黑色素瘤、结肠癌和卵巢癌,每种转移性肿瘤的生物学特性、对全身治疗的反应和生长动力学都有很大差异。因此,即使在相同的情况下,任何肿瘤治疗方案也不适合应用于所有乳腺癌患者,但可以提供参考。

首先,对于原发病灶、孤立转移灶及区域淋巴结转移,化疗、内分泌治疗、生物治疗或者放疗都不如手术切除更有效地消除肿瘤负荷。切除或照射原发肿瘤可以降低总的肿瘤负荷,提高化疗效果,可以阻止原发肿瘤继续通过血液播散,而这些循环肿瘤细胞正是转移灶形成的重要来源。有部分学者认为,原发肿瘤是唯一持续的转移灶来源,而转移灶再行全身播散的可能性比较小。总肿瘤负荷,如机体中存在的肿瘤细胞总数对影响患者的生存发挥重要作用,因为转移部位和转移灶的多寡与患者生存密切相关。手术切除肿瘤可以减少从原发肿瘤中产生的促进转移灶生长的炎性因子、促血管生长因子等。有研究表明,循环肿瘤细胞和肿瘤干细胞均可能来自原发肿瘤,因此可以减少上述两种细胞的数量,并且可以减少化疗抵抗性细胞的产生,提高化疗、内分泌治疗以及靶向治疗等全身治疗的疗效。此外,有报道称,转移性上皮癌患者中转移灶分离的循环肿瘤细胞的染色体异常情况与其原发肿瘤一致,表明循环肿瘤细胞来自于原发肿瘤。

其次,切除原发肿瘤会使得转移灶对化疗更敏感,其原理是通过诱导血管生成激增(增加肿瘤的血管化和药物的渗透),去除了坏死组织和非血管化肿瘤细胞(这些细胞对化疗和放疗治疗不敏感),通过切除原发肿瘤,使乳腺癌干细胞减少,限制了化疗抵抗性细胞的出现。

第三,去除原发肿瘤有助于恢复免疫力和改善营养状况。事实上,某些肿瘤包括乳腺癌,可能是由于肿瘤细胞分泌的细胞因子,可诱导免疫抑制状态,影响转移性疾病病程的进展。Danna等在小鼠模型中发现原发肿瘤通过免疫抑制因子的释放可影响转移性肿瘤的病程进展。去除原发肿瘤,即使在存在转移灶的情况下也可以促进免疫应答的恢复。

第四,手术或完全性放疗有效防止不受控制的胸壁症状出现。术后放疗的前瞻性随机试验表明,胸壁和淋巴结放疗,可以延长接受他莫昔芬或化疗且淋巴结阳性患者的生存期。这表明转移性乳腺癌的局部治疗可以改善患者的生存,并对患者的全身治疗有影响。如果不控制局部肿瘤,那该肿瘤就可能是全身转移性肿瘤播散的来源,削减全身治疗的有效性。一项研究的结论支持上述观点,即在肿瘤切除后未放疗,增加了局部的复发率,而且患者15年生存期较接受放疗组短。此外,一项随机对照试验表明局部复发是远处播散的预测因素之一。在前述提到的Hazard等的研究,手术对胸壁症状的控制起到较好的作用,这表明局部治疗对患者生存的影响可能是通过较好的局部症状控制。

综上所述,至少存在两种机制:一是去除原发肿瘤减少肿瘤负荷;二是减少肿瘤细胞的播散和较好的局部控制。事实上,这些机制也是相互关联的,因为不受控制的局部病变也可成为全身肿瘤的来源。

反对手术的观点

相反的争议也存在,有学者认为手术切除原发肿瘤会影响微转移灶的生长动力学,加速转移的形成。其原因是手术损伤可能加速血管生成的抑制和(或)释放生长因子和免疫抑制因子,特别是手术创面可能会释放生长因子。此外,手术切除原发肿瘤会使体内循环肿瘤细胞数量持续增加,加速其复发和转移灶的形成扩大。Retsky等研究发现,手术切除原发灶加速了淋巴结阳性患者的术后复发,该结果可用上述理论解释。手术和麻醉也会引起免疫抑制等不利因素,即改变了肿瘤免疫系统。也有一些实验和临床发现提出一个新观点,认为手术切除肿瘤会扰乱肿瘤转移或代谢稳态,加速转移过程。但目前没有研究确定是哪些生物学和临床特征可以让患者可能从手术中获益,以及如何更好地整合手术和化疗的关系。

主要的回顾性研究

切除转移性乳腺癌的原发肿瘤的研究很多,多数样本数不大,其中有几项代表性的回顾性研究认为对Ⅳ期乳腺癌原发病灶的局部处理可以带来生存率获益。Khan等对1990~1993年美国国家癌症数据库(NCDB)中16 023例Ⅳ期乳腺癌患者进行分析,57.2%的患者接受了乳腺癌原发病灶切除(保乳或乳房切除),肿瘤完整切除且切缘阴性患者的总生存率比未手术者提高39%;如果不考虑切缘情况,保乳患者的总生存率提高12%,全乳房切除患者提高26%。

Gnerlich等对1988~2003年SEER数据库中9 734例Ⅳ期乳腺癌患者进行分析,有47%的患者接受手术治疗,接受手术患者的中位生存期明显比未手术患者长,在随访结束时仍生存患者的中位生存期分别为36个月和21个月(P < 0.),手术可以使Ⅳ期患者的死亡风险降低37%。此外,即使患者在随访过程中死亡,手术患者比非手术患者的生存时间也要长(分别是18个月和7个月)。作者认为手术切除原发灶比仅行化疗者有更好的生存获益,特别是手术切缘阴性的患者。

Ruiterkamp等对荷兰南部地区1993~2004年15 769例患者进行了回顾性研究,其中包括728例初诊即有远处转移的患者,占总人数的5%。在初诊即有转移的患者中,40%患者对原发灶进行手术治疗,并随访至2006年1月。结果表明,接受原发灶手术切除治疗患者的平均生存时间明显长于未手术组(分别为31个月和14个月),5年生存率为24.5%和13.1%(P < 0.000 1)。多变量Cox回归分析,包括年龄、确诊时间、TNM分期、转移灶数目、放疗、化疗等,手术是影响患者生存率的独立影响因素(HR = 0.62,95% CI=0.51~0.76)。因此Ruiterkamp等认为,初诊即有远处转移的乳腺癌患者,手术切除原发灶可使死亡率降低约40%。

Blanchard等回顾性研究中,16 401例乳腺癌中有807例初诊有远处转移,其中395例生存期>90天入选研究。比较手术组(242例)和非手术组(153例)临床和肿瘤的特征、手术、生存率等。作者发现,手术组患者年龄较大,大多数为白种人,多数患者激素受体为阳性,原发灶较小,转移部位少,内脏很少累及。手术组中位生存时间为27.1个月,非手术组为16.8个月(P < 0.000 1)。多因素分析手术、年龄、种族、激素受体状态、转移灶的数目、有无内脏转移等,发现手术是提高患者生存期的独立影响因素(P = 0.006)。

也有回顾性分析持相反观点。Golshan等对NCCN 1997~2007年1 048例患者进行回顾性分析,其中609例有远处转移的乳腺癌患者入选研究。入选患者分为两组,一是手术+化疗组,二是化疗组。两组患者ER、HER-2状态,转移部位数目等无显著差异。研究发现,手术组并没有明显提高生存时间(分别为3.5年和3.4年)。

此外,其他研究机构也进行了较小规模的研究,人数为147~728例,如贝勒医学院、华盛顿大学和MD Anderson医院,研究结果一致认为Ⅳ期乳腺癌患者手术切除原发肿瘤可以使患者受益。在MD Anderson的研究中,有手术切除原发肿瘤并没有显著改善患者生存率,与没有接受手术的患者相比,其HR = 0.5(95% CI=0.4~0.8)。在贝勒医学院的研究中,接受手术组相关的死亡HR = 0.7(P = 0.005 9)。Morrow等最近报道,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的乳房切除术后患者症状控制率从41%下降至25%,同时施行乳房切除术的比例从34%上升至66%。Leung等的研究报道称,接受手术患者的中位生存期为25个月,未接受手术患者为13个月(P = 0.004)。然而,当在多因素分析中考虑到化疗影响时,外科手术不再对患者的生存率有显著影响。Cady等认为病例选择性偏倚可能是手术使患者受益的主要原因之一。

尽管评估手术对转移性乳腺癌患者生存期的文献日益增多,而且结果较为一致,但手术是否延长生存期的问题依然存在。原因是许多数据都局限于单一研究机构的系列研究,患者基线特征不一致,结果有明显的偏移。入选病例多是年轻、孤立转移、肿瘤较小或者仅有骨或软组织转移(而不是内脏转移),此类一般情况好的患者更容易被选择进行乳腺癌原发病灶的切除。此外,虽然难以衡量,但从文献中可以看出患者大多数是年轻已婚、来自欧洲、有较好的医疗保障。解决上述问题的最好方法就是在前瞻性试验中建立良好的随机原则。

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