转移性乳腺癌CTC的循证医学研究

1．有关CTC对转移性乳腺癌疗效的预测价值的临床研究

目的　为了揭示CTC检测和常规的影像学手段在评估疾病状态方面具有同样的价值；判断CTC水平能否在影像学的变化之前预测治疗的获益；更好地确定何时检测CTC可使其作为一个可靠的PFS预测指标。

设计方法　新的全身性治疗之前，入组的患者抽取10ml外周血样用于CTC计数并完成影像学评估。在每次化疗周期开始时或者每月内分泌治疗开始时连续采集血样，共采集6次。在采集血样的同时进行影像学检查。所有患者均观察OS并为她们提供机会继续检测CTC。

入组情况　共有68例转移性乳腺癌患者可进行CTC的相关性分析，74例转移性乳腺癌患者可进行PFS的生存分析。

研究终点　PFS。

统计方法　logistic回归分析、Kaplan-Merier法、log-rank检验。

结果　CTC水平与接受化疗或内分泌治疗的转移性乳腺癌患者影像学上出现疾病进展有显著相关性。相关性分析在影像学检查时（OR = 6.3）以及检查前3～5周（OR = 3.1）和7～9周（OR = 4.9）这几个时间点上都有统计学意义，根据治疗方案的不同进行分层分析同样有统计学意义。在治疗开始后3～5周或7～9周时，CTC计数≥5个的患者PFS更短。

结论　在转移性乳腺癌中首次证明CTC水平与接受化疗或内分泌治疗患者影像学上出现的疾病进展有显著相关性。以上结果提示，CTC计数在转移性乳腺癌中可作为常规监测疾病状态手段的一种辅助方法。

文献出处　J Clin Oncol, 2009,27:5153-5159.

2．评估CTC基线值对转移性乳腺癌预后价值的临床研究

目的　评估CTC基线值在新诊断的转移性乳腺癌中的预后价值。

日期　2001～2007。

设计方法　在此项回顾性研究中，转移性乳腺癌的患者开始一线治疗前使用CellSearch系统计数CTC。

入组情况　共入组185例复发转移性乳腺癌患者。

研究终点　OS。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox回归方法。

结果　患者诊断为转移性乳腺癌时的中位年龄为49岁。其中56例（30.3%）初始即诊断为转移性乳腺癌，129例（69.7%）为复发性乳腺癌。有114例（61.6%）CTC计数<5个，71例（38.4%）CTC计数为5个，其中位OS分别为28.3个月和15个月（P < 0.000 1）。无论激素受体状态、HER-2/neu状态、远处转移部位以及是复发性乳腺癌或是转移性乳腺癌，CTC计数<5个组患者的生存率大于CTC计数等于5个组。在多因素分析中，CTC计数等于5个组相对于<5个组的死亡HR = 3.64（95% CI=2.11～6.30）。

结论　这项大型回顾性研究证实，在复发转移性乳腺癌患者中，CTC计数是生存率的独立预测指标。CTC计数可以作为新诊断转移性乳腺癌的一项新分层方法。

文献出处　Cancer, 2008,113:2422-2430.

3．有关CTC对转移性乳腺癌疾病进展和生存率预测价值的临床研究

目的　证明CTC计数水平在转移性乳腺癌中可以预测生存率。

设计方法　该研究为前瞻性、多中心的临床研究，对177例有可测量病灶的转移性乳腺癌患者在开始新的治疗前和首次随访时进行CTC检测。疾病的进展或对治疗的反应率由参与的多个中心影像学检查来定义。

入组情况　共入组177例转移性乳腺癌患者。

研究终点　PFS、OS。

统计方法　Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox回归法。

结果　根据转移性乳腺癌患者开始新的治疗前CTC的基线值来评估结果。每7.5ml血中CTC≥5个的患者与<5个的患者比较，中位PFS较短（2.7个月对比7个月，P < 0.），OS较短（10.1个月对比>18个月，P < 0.）。治疗开始后首次随访时，两组间的差异仍然存在（PFS:2.1个月对比7个月，P < 0.；OS：8.2个月对比>18个月，P < 0.001），且在预后不良组中患者比例有所降低（从49%降至30%），提示化疗是有获益的。Cox回归的多因素分析显示，在所有统计学变量中，CTC的基线值及首次随访测得的数值是PFS和OS的独立预测指标。

结论　在转移性乳腺癌中，治疗开始前的CTC计数是PFS和OS的独立预测指标。

文献出处　N Engl J Med, 2004,351:781-791.

4．比较CTC与影像学检查对转移性乳腺癌预测总生存的作用的临床研究

目的　比较CTC与影像学检查对预测OS的作用。

设计方法　138例转移性乳腺癌的患者在治疗开始前及治疗开始后10周分别进行影像学检查。所有的影像学检查由两位影像学专家使用WHO标准分别评估。CTC在治疗开始后4周进行检测。血样分析在7个实验室中的一个完成，由另一个中心实验室审核分析结果。

入组情况　共入组138例转移性乳腺癌患者。

研究终点　OS。

统计方法　log-rank检验、Kaplan-Meier法、Cox回归法、Fisher精确检验法。

结果　影像学读片的差异和CTC计数的差异分别为15.2%和0.7%。影像学上无疾病进展且CTC计数≥5个的13例（9%）患者的中位生存时间显著短于影像学上无疾病进展且CTC计数<5个的83例（60%）患者的（15.3个月对比26.9个月，P = 0.038 9）。影像学上疾病进展且CTC计数<5个的20例（14%）患者的中位生存时间显著大于CTC计数>5个且影像学上疾病进展的22例（16%）患者（19.9个月对比6.4个月，P = 0.003 9）。

结论　CTC的检测比目前影像学检查能更早发现疾病状态，且可重复进行。由于CTC检测可重复性好，与传统的影像学改变相比，与OS的相关性更好。

文献出处　Clin Cancer Res, 2006,12:6403-6409.

（费　菲）