乳腺癌靶向治疗研究中的其他新药

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依维莫司(Everolimus, RAD001)

依维莫司是雷帕霉素的大环内酯类衍生物。该药于2003年首次在瑞典上市,当时临床主要应用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。它主要通过作用于PI3K/Akt通路下游的一个关键分子mTOR起抑制肿瘤的作用。另一方面,依维莫司还可以通过抑制肿瘤细胞的缺氧诱导因子-1(HIF-1)和VEGF的生成及VEGF诱导内皮细胞增殖的间接作用,抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用。2007年10月欧洲批准依维莫司治疗胃肠神经内分泌肿瘤的适应证,2009年3月美国FDA批准其肾癌的适应证。目前,依维莫司还在多种其他肿瘤中开展临床研究,其中包括乳腺癌。

中国医学科学院肿瘤医院曾在中国乳腺癌患者中开展依维莫司的I期临床研究,评价每天1次单药口服5mg与10mg在中国患者中的耐受性与药代动力学特征。结果发现,依维莫司口服可迅速吸收,给药2~3小时后达到最高血药浓度;从5mg/d至10mg/d剂量,AUC等药代参数呈现剂量依赖性增加的特征。最常见的不良事件为AST升高、血脂升高、贫血、厌食和皮疹等,通常为1度或2度。文献报道的不良事件还包括非感染性肺炎和感染,一旦发现需要停药处理。

PI3K/AKT/mTOR通路是许多细胞膜表面受体(EGFR家族、VEGFR、PDGFR、IGFR)下游最主要的信号通路之一,因此抑制其通路下游就有可能克服靶向治疗药物如曲妥珠单抗的耐药。这一理论在临床前和临床I/Ⅱ期试验中得到初步证实。目前依维莫司正在全球进行两项在HER-2阳性乳腺癌中比较化疗联合曲妥珠单抗±依维莫司的Ⅲ期随机研究(BOLERO-1、BOLERO-3),探索依维莫司能否克服曲妥珠单抗的耐药。在2013年ASCO会议上报道了BOLERO-3最新结果。在曲妥珠单抗和紫杉醇治疗失败的晚期乳腺癌患者中,长春瑞滨加上曲妥珠单抗及依维莫司较单用长春瑞滨和曲妥珠单抗PFS延长1.2个月(7个月对比5.8个月,HR = 0.78,P < 0.01)。此外,ER通路与PI3K/AKT/mTOR通路存在交叉对话,因此mTOR抑制剂可能会逆转内分泌治疗的耐药。BOLERO-2研究显示,在来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者,依西美坦联合依维莫司能明显延长患者的PFS(7.4个月对比3.2个月,P < 1 × 10-16)。

IGF-1R抑制剂

HER-2受体信号通路抑制后,IGF受体家族及下游信号通路的代偿激活可能是导致曲妥珠单抗耐药的原因之一。临床前研究显示,干扰IGF-1R/HER-2具有协同作用。目前,抗IGF-1R的抗体正在曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER-2阳性乳腺癌中进行I期和Ⅱ期研究,包括与曲妥珠单抗联合或与卡培他滨/拉帕替尼联合。虽然目前还缺乏IGF-1R抗体在乳腺癌中疗效的数据,但是作用于IGFR通路的药物值得关注。

热激蛋白90抑制剂

热激蛋白90(HSP90)是分子伴侣,其功能包括调节多个癌基因蛋白的稳定性和成熟,包括HER-2。Tanespimycin(17-AAG)是首个HP90抑制剂。I期和Ⅱ期临床试验结果显示,在HER-2阳性晚期乳腺癌患者中,Tanespimycin联合曲妥珠单抗的总有效率为22%,疾病控制率为59%。主要不良反应包括腹泻、乏力、恶心和头痛。其他HP90抑制剂,如瑞他霉素(Retaspimycin)和AUY922也在早期临床评估阶段。

乳腺癌疫苗

通过接种疫苗诱导机体免疫从而达到预防和控制肿瘤的目的一直都是肿瘤学专家想要达到的理想状态。Stimuvax(L-BLP25或BLP25脂质体疫苗)是目前这方面研发的先头药物之一,能激发针对表达MUC1恶性肿瘤细胞的主动特异性免疫反应。MUC1在乳腺癌中的表达阳性率为91%,雌激素能上调MUC1基因的表达,导致胞内MUC1合成增加,从而使循环系统内的MUC1水平上调,因此诱导T细胞免疫抑制反应。他莫昔芬可阻断ERα,使细胞内和外周的MUC1水平降低,因此联合使用可能获益。目前,乳腺癌疫苗正在临床前和早期研发阶段,尚缺乏数据支持其在乳腺癌中的应用前景。

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