胰岛素增敏剂(吡格列酮、罗格列酮)作用、禁忌及副作用

目录

除了二甲双胍具有一定增强胰岛素敏感性的作用外,尚有噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,目前用于临床的制剂有吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)。

噻唑烷二酮类衍生物含有一个thiazolidine-2,4-dione的结构,具有改善胰岛素敏感性的作用,其中第一个问世的化合物是在20世纪70年代发现的赛格列酮(ciglitazone),该化合物曾进入临床试验,但因可引起白内障而停止开发。另一种噻唑烷二酮类(muraglitazar)是同时激活两种PPAR(过氧化物酶增殖体活化受体),即PPARα和PPARγ的新化合物,该药于2005年完成Ⅲ期研究,因研究表明该药可能增加死亡和重大心血管事件(如心肌梗死、卒中、TIA)及心衰的发生,而被FDA无限期推迟了上市申请。进入20世纪80年代,又相继开发了吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮,其中曲格列酮已于1985年9月首次在日本上市,后来又在美国和欧洲等国家上市,但由于在进一步的临床试验中发现对肝脏的毒性作用,于2000年在美国等已上市的国家撤市。目前临床上应用的罗格列酮和吡格列酮尚未发现对肝脏的毒副作用。

噻唑烷二酮类化合物的作用机制

  1. 活化核受体过氧化物酶增殖体活化因子受体γ(PPAR γ),促进脂肪细胞的分化,增加胰岛素对周围组织器官的敏感性,减少外周组织的胰岛素抵抗。
  2. 噻唑烷二酮类衍生物可降低瘦素和TNF-α的表达而增加脂蛋白脂肪酶、脂肪细胞脂质结合蛋白和GLUT-4的表达,而增强周围组织如骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性,提高糖原合成酶的活性,促使骨骼肌对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用增加。
  3. 降低血糖的作用 抑制肝糖异生的限速酶-6-磷酸葡萄糖酶和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶的活性,使肝糖输出减少和增加肝对葡萄糖的摄取和肝糖原的合成,而达到降低空腹血糖的作用。
  4. 改善糖尿病患者的异常血脂 由于该药能提高胰岛素的敏感性,可抑制肝内合成内源性甘油三酯并促使清除,故可降低糖尿病患者的过高的甘油三酯,从而减少LDL,可减低发生动脉粥样硬化的风险并延缓其进展。
  5. 抗氧化作用 该类药分子结构中色蒲环上后位酚基对自由基具有的清除作用,可降低过氧化脂质(LPO)的形成,有助于抑制动脉粥样硬化的形成。
  6. 降低血压 噻唑烷二酮类化合物可减少血管平滑肌细胞的钙离子内流,使血管张力降低;同时,血管内皮细胞的一氧化氮增加,使血管扩张,可使血压下降。

从以上可见,噻唑烷二酮类化合物可增强胰岛素敏感性,并可通过其他途径减少动脉粥样硬化发生的危险因素。

适应证

  1. 用于尚有一定胰岛素分泌能力的2型糖尿病患者。
  2. 存在胰岛素抵抗者。
  3. 可与磺脲类联合应用增强疗效。
  4. 可与双胍类联合应用被称为珠联璧合或强强联合,通过不同作用机制减低胰岛素抵抗及增强胰岛素的敏感性。
  5. 慎与胰岛素合用,虽能减少胰岛素用量,但可加重水钠潴留而导致血容量增加易使心衰发生的危险性增加,同时也增加体重使血糖难以控制。

禁忌证

  1. 对本品过敏者。
  2. 1型糖尿病。
  3. 糖尿病酮症酸中毒等糖尿病急性并发症时。
  4. 心功能NYHA(纽约心脏病学会心功能分级)3、4级的患者。
  5. 水肿的患者。
  6. 肝功能不全者。
  7. 高血压患者慎用。
  8. 在我国尚未批准在18岁以下糖尿病患者中使用。
  9. 孕妇及哺乳者。

副作用

  1. 引起体液潴留,从而加重心衰。
  2. 体重增加,发生机制尚不清楚,可能由于糖代谢控制后合成代谢增加促使体重上升,体液潴留,脂肪聚积等原因造成,体液潴留通常表现为外周水肿。
  3. 增加皮下脂肪,其原因可能是该类药物重新分配脂肪的分布,内脏脂肪减少而皮下脂肪增多。
  4. 罕见食欲减退、腹痛、恶心、呕吐、ALT增高等。
  5. 开始治疗4~8周内,可发生血红蛋白、血细胞比容和白细胞轻度下降,继续治疗后这些数值相对稳定,这可能是由于血容量增加所致。
  6. 个别患者可出现头痛。
  7. 用药过程中常易有呼吸道感染。

对已上市的吡格列酮和罗格列酮的毒副作用进行了大量的研究。在美国研究了2600例2型糖尿病患者中,服用吡格列酮组与安慰组的ALT升高分别为0. 26%和0. 25%(P>0. 05);另有2500例2型糖尿病患者随机分为服用吡格列酮组和曲格列酮组治疗,结果吡格列酮组引起ALT升高者为0. 39%,而曲格列酮组有1. 9%的患者ALT升高。对罗格列酮也进行了临床研究,结果表明其毒副作用尤其是对肝脏的副作用很少。由此可见,吡格列酮和罗格列酮等新上市的噻唑烷二酮类化合物能明显的改善胰岛素抵抗,调节糖代谢和脂质代谢的紊乱;而没有发生低血糖的危险,也未见对肝脏的毒副作用。此外,新上市的噻唑烷二酮类衍生物的使用剂量也较少。例如,吡格列酮成人每日仅需要服用一次,每次用量15~30mg,罗格列酮每日1~2次,每天2~8mg,而曲格列酮每日需要服两次,每次200~400mg。

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